Sekundárna hemostáza - koagulácia

Proces spočíva v enzymatickej premene rozpustného fibrinogénu na nerozpustný fibrín s vytvorením zrazeniny červenej krvi pokrývajúcej poškodenú cievu. Koagulácia vyžaduje postupnú (kaskádovú) aktiváciu koagulačných faktorov.

Grafická štruktúra 1.

Schéma postupnej aktivácie koagulačných faktorov

Medzinárodná nomenklatúra faktorov zrážania krvi.

I. fibrinogén (2-4 g / l);

III. tkanivový tromboplastín;

IV. vápenaté ióny;

VII. antihemofilný faktor A;

VIII. von Willebrandov faktor;

IX. antihemofilný globulín B (vianočný faktor);

X. Stuart-Praerov faktor;

Xi. antihemofilný globulín C (prekurzor plazmatickej protrombinázy);

XII. Hagemanov faktor (kontaktný faktor);

XIII. fibrinostabilizačný faktor;

XIV. Fletcherov faktor (prokallecreín);

Xv. Fitzgeraldov faktor (kininogén).

Krvné doštičky sú ploché bunky nepravidelného okrúhleho tvaru s priemerom 2 až 5 mikrónov, človek nemá jadro, v krvi cirkulujú 2/3 krvných doštičiek, zvyšok sa ukladá do sleziny. Stredná dĺžka života 8 dní. Množstvo 180 - 320 * 109 / l.

Zvýšenie množstva trombocytózy;

zníženie počtu - trombopénia.

1. účasť na hemostáze:

2. a) podopreli hladké svaly poškodenej lode v spastickom stave;

3. b) tvorí zátku doštičiek;

4. c) aktivovať koagulačnú zložku hemostázy.

5. účasť na revaskularizácii:

6. a) aktivácia fibrinolýzy;

7. b) obnovenie integrity cievnej steny.

8. účasť na alergických reakciách.

9. angiotrofická funkcia (15% krvných doštičiek cirkulujúcich v krvi) - krvné doštičky nesú a „vyživujú“ vaskulárny endotel. Pri trombocytopénii sa vyvíja endoteliálna dystrofia, ktorá vedie k diapedéze erytrocytov, krvácaním a zvýšenej krehkosti krvných ciev..

10. schopný pohybu - v dôsledku tvorby pseudopódie.

11. ochranná funkcia - schopnosť fagocytózy cudzích telies, vírusov, imunitných komplexov.

12. faktory vylučovania a vylučovania krvných doštičiek:

TF-3 je komplex lipid-proteín, v ktorom, rovnako ako na matrici, dochádza k hemokoagulácii;

TF-4 je antiheparínový faktor proteínovej povahy;

TF-5 - fibrinogén (faktor adhézie a agregácie);

TF-6 - trombostenín (aktinomyozínový komplex, ktorý zabezpečuje kompresiu a zhutnenie trombu);

TF-11 - agregačný faktor - komplex ATP a tromboxánu.

Plazma alebo koagulačná (sekundárna) hemostáza. všeobecné informácie

Konečná hemostáza sa poskytuje vytvorením sekundárnej hemostatickej zátky. V súčasnosti je proces zrážania krvi prezentovaný vo forme troch prekrývajúcich sa fáz:

  • fáza 1 - zahájenie procesu zrážania krvi, vyvíja sa na povrchu subendotelu vaskulárnej steny, keď je poškodená a príde do kontaktu s krvou subendoteliálnych buniek, ktoré obsahujú špecifický proteín - tkanivový faktor, vedie k tvorbe počiatočného množstva trombínu. Obmedzenie tvorby trombínu na povrchu subendoteliálnych buniek

Obmedzenie tvorby trombínu na povrchu subendotelových buniek nesúcich tkanivový faktor je riadené špecifickým inhibítorom dráhy tkanivového faktora (inhibítor tkanivového faktora - TFPI), antitrombínu, ako aj kompetitívnou väzbou neaktívnej formy faktora VII na tkanivový faktor. Antitrombín III a neaktívny faktor VII, konkurujúce faktoru VIIa o väzbové miesta na tkanivovom faktore, sú ďalším príspevkom k obmedzeniu procesu..

  • fáza 2 - zintenzívnenie procesu zrážania krvi v dôsledku aktivácie krvných doštičiek a koagulačných faktorov tvorených trombínom. Mikromolárne množstvá trombínu, ktoré sú produkované na bunkách nesúcich tkanivový faktor, počas druhej fázy zlepšujú proces zrážania krvi aktiváciou krvných doštičiek a transformáciou faktorov XI, VIII a V na aktívnu formu..
  • fáza 3 - šírenie procesu zrážania krvi. Počas tejto fázy sa na povrchu už aktivovaných krvných doštičiek vytvára komplex tenáza a protrombináza. Tvorba tenázového komplexu vyžaduje prítomnosť aktívnych foriem faktorov IX a VIII. Aktivácia faktora IX nastáva dvoma spôsobmi. Prvým spôsobom je aktivácia faktora IX komplexom „tkanivový faktor - faktor VIIa“. Kritické množstvo aktívneho faktora IX, ktoré je potrebné na zastavenie krvácania, sa však vytvára pod vplyvom faktora XIa spojeného s krvnými doštičkami (druhý spôsob). Je to tento faktor, ktorý poskytuje aktiváciu faktora IX, ktorý významne zvyšuje jeho koagulačný potenciál.

Protrombinázový komplex iniciuje proteolýzu protrombínu (faktor II) za vzniku veľkého množstva trombínu. Trombín štiepi fibrinogén a aktivuje faktor XIII, čo vedie k tvorbe nerozpustného fibrínu, ktorý je potrebný na vytvorenie hemostaticky aktívnej zrazeniny..

Zachovanie krvi v tekutom stave v podmienkach jej obehu je zabezpečené fungovaním antikoagulačného systému, ktorý zahŕňa endogénne antikoagulanty a fibrinolýzu..

Pokračovaním v používaní našej stránky súhlasíte so spracovaním súborov cookie, užívateľských údajov (informácie o umiestnení; typ a verzia OS; typ a verzia prehliadača; typ rozlíšenia zariadenia a obrazovky; zdroj, z ktorého používateľ prišiel na web; z ktorého webu alebo prostredníctvom ktorého reklama, jazyk operačného systému a prehliadača, na ktoré stránky používateľ kliká a ktoré tlačidlá; adresa IP) s cieľom prevádzkovať web, vykonávať nové zacielenie a vykonávať štatistický prieskum a preskúmania. Ak nechcete, aby sa vaše údaje spracúvali, opustite web.

Copyright FBUN Centrálny výskumný ústav epidemiológie Federálnej služby pre dohľad nad ochranou práv spotrebiteľov a starostlivosti o ľudí, 1998 - 2020

Sídlo spoločnosti: 111123, Rusko, Moskva, ul. Novogireevskaya, d.3a, metro „Nadšenci diaľnice“, „Perovo“
+7 (495) 788-000-1, [email protected]

! Pokračovaním v používaní našej stránky súhlasíte so spracovaním súborov cookie, užívateľských údajov (informácie o umiestnení; typ a verzia OS; typ a verzia prehliadača; typ rozlíšenia zariadenia a obrazovky; zdroj, z ktorého používateľ prišiel na web; z ktorého webu alebo prostredníctvom ktorého reklama, jazyk operačného systému a prehliadača, na ktoré stránky používateľ kliká a ktoré tlačidlá; adresa IP) s cieľom prevádzkovať web, vykonávať nové zacielenie a vykonávať štatistický prieskum a preskúmania. Ak nechcete, aby sa vaše údaje spracúvali, opustite web.

Koagulačná (sekundárna) hemostáza

Trvá niekoľko minút a je to kaskáda reakcií medzi plazmatickými proteínmi, ktorá končí tvorbou fibrínových vlákien. Z tohto dôvodu sa krvácanie z veľkých ciev zastaví a jeho obnoveniu sa zabráni po niekoľkých hodinách alebo dňoch.

V procese sekundárnej hemostázy sa krvná zrazenina vytvára na základe agregátu krvných doštičiek, ktorý v konečnom štádiu hemostázy podlieha spontánnej kompresii (stiahnutie krvnej zrazeniny). Primárna alebo dočasná hemostatická zátka, ktorá je voľným agregátom krvných doštičiek, sa teda zmení na sekundárnu alebo konečnú hemostatickú zátku, v ktorej je agregát krvných doštičiek konsolidovaný fibrínom a podlieha ďalšiemu zahusťovaniu počas spontánnej redukcie krvných zrazenín. Sekundárna alebo konečná hemostáza poskytuje úplné zastavenie krvácania zo žíl, arteriol a tepien.

Koagulačný proces možno rozdeliť do niekoľkých reakcií, ktoré vedú k tvorbe trombínu v množstve dostatočnom na konverziu časti fibrinogénu na fibrín..

Každá z týchto reakcií predstavuje tvorbu aktívnej proteázy z jej prekurzora proteolýzou; všetci idú na fosfolipidové membrány, vyžadujú prítomnosť Ca2 + a kofaktorov.

Na aktiváciu koagulačnej kaskády existujú dva mechanizmy: interný a externý.

- Vnútorný mechanizmus aktivácie kaskády začína kontaktom koagulačných faktorov s kolagénom v mieste poškodenia steny ciev.

- Vonkajší mechanizmus je vyvolaný tkanivovými faktormi (glykoproteíny).

- Po aktivácii faktora X (XA) sa vnútorné a vonkajšie mechanizmy stanú jediným mechanizmom. Faktor Xa prevádza protrombín na trombín, vďaka trombínu sa fibrinogén mení na fibrín. Vznikne krvná zrazenina, potom dôjde k jej stiahnutiu a výsledkom je zablokovanie defektu cievnej steny.

S výnimkou tromboplastínu, faktora VIII a vápnikových iónov sa všetky ďalšie koagulačné faktory syntetizujú v pečeni..

Fázy koagulačnej hemostázy:

- Izolácia tkanivového tromboplastínu (vonkajšia cesta) a endoteliálny kontakt s faktorom IX (vnútorná cesta) s následnou aktiváciou faktora X (všeobecná cesta).

- Prechod protrombínu na trombín.

- Konverzia fibrinogénu na fibrín.

Vaskulárna doštička a koagulačná hemostáza spolu úzko súvisia. Aktivované krvné doštičky teda urýchľujú proces koagulácie a produkty zrážania krvi (napríklad trombín) aktivujú krvné doštičky..

fibrinolýza

Ihneď po vzniku fibrínového trombu začína jeho deštrukcia - fibrinolýza. Obnovenie priechodnosti cievy je zabezpečené lýzou fibrínových zväzkov a pôsobením antitrombínu III, ktorý neutralizuje niektoré proteázy koagulačnej kaskády. Fibrinolýza závisí od plazmínu, ktorý sa získava od svojho predchodcu, plazminogénneho plazmového proteínu. Plazmín lyzuje fibrín.

Dnes sú známe traja aktivátori fibrinolýzy:

- fragmenty faktora XII;

- aktivátor tkanivového plazminogénu.

Z nich sú posledné dve najdôležitejšie. Tieto látky opúšťajú endoteliálne bunky a premieňajú plazminogén adsorbovaný na fibrínových vláknach na plazmin. Kyselina aminokaprónová a aprotinín (kontrikal, gordok) patria k prostriedkom na inhibíciu fibrinolýzy..

Prírodné antikoagulanty

Proces koagulácie krvi je regulovaný tak presne, že iba malá časť koagulačných faktorov sa mení na aktívnu formu. Z tohto dôvodu trombus nepresahuje oblasť poškodenia plavidla.

Takáto regulácia je mimoriadne dôležitá - koagulačný potenciál jedného mililitra krvi postačuje na koaguláciu všetkých fibrinogénov v tele za 10 - 15 sekúnd.

Kvapalný stav krvi sa udržuje vďaka svojmu pohybu a vďaka prirodzeným antikoagulanciám.

Najdôležitejšie z nich sú antitrombín III (hlavný heparínový kofaktor), proteín C (rozkladá faktory V a VIII), proteín S (kofaktor proteín C). Znížené hladiny antitrombínu III, proteínu C a proteínu S alebo ich štrukturálne abnormality vedú k zvýšeniu zrážania krvi.

Papilárne vzory prstov sú znakom športových schopností: dermatoglyfické znaky sa tvoria po 3 až 5 mesiacoch tehotenstva, počas života sa nemenia.

Všeobecné podmienky pre výber drenážneho systému: Drenážny systém je vybraný v závislosti od charakteru chráneného.

Prierezové profily násypov a brehov: V mestských oblastiach je ochrana bánk navrhnutá s ohľadom na technické a ekonomické požiadavky, ale prikladajú osobitný význam estetike..

Etapy hemostázy

Hemostáza je komplexný biologický systém, ktorý zaisťuje zachovanie tekutého stavu krvi v normálnych podmienkach, a ak je narušená integrita vaskulárneho lôžka, zastaví krvácanie..

Podľa moderných konceptov sa na zastavení krvácania podieľajú dva mechanizmy 1:

1) primárna hemostáza (vaskulárna doštička), na ktorej sa zúčastňujú cievne steny, krvné doštičky a čiastočne červené krvinky;

2) sekundárna hemostáza, keď sú do procesu zrážania krvi zahrnuté proteíny krvnej plazmy (faktory zrážania plazmy).

Je potrebné poznamenať, že rozdelenie hemostázy na bunkovú a plazmatickú je podmienené, pretože v tele sú tieto dve väzby systému zrážania krvi úzko spojené..

Takže v prípade poškodenia steny krvných ciev nasledujú udalosti takto 1:

  • zmluvy o krvných cievach;
  • v mieste poškodenia sa menia vlastnosti cievnej steny: stáva sa lepkavou;
  • doštičky vo veľkom počte začnú priľnúť na vnútornú stenu plavidla, napučia a vytvárajú väčšie agregáty (agregáty doštičiek alebo sa navzájom zlepujú);
  • fáza hemostázy vaskulárnych doštičiek sa končí tvorbou voľného trombu krvných doštičiek a začína sa sekundárna hemostáza alebo samotná zrážanie krvi;
  • v procese zrážania krvi, podobne ako pri domino princípe, sa spustí kaskáda reakcií, v dôsledku čoho sa proteínový fibrinogén rozpustený v plazme zmení na nerozpustný fibrín, čím sa vytvorí podoba jemnej sieťky;
  • fibrínová sieť zachytáva susedné leukocyty a červené krvinky, čím utesňuje krvnú zrazeninu. V dôsledku koagulácie krvná zrazenina zčervená a hustejšia.

Obrázok 1. Proces zrážania krvi

Preto je potrebné rozlišovať medzi pojmami „hemostáza“ (zastavenie krvácania) a „zrážanie krvi“ (tvorba hustej krvnej zrazeniny). Koagulácia krvi je zďaleka najdôležitejšou a nepochybne najkomplexnejším mechanizmom hemostázy 1.

Lekári môžu kontrolovať čas zrážania pomocou špeciálnych liekov - antikoagulancií.

Sekundárna (koagulačná) hemostáza

Hodnotenie koagulácie krvi I. fázy - tvorba protrombinázy

Hodnotenie koagulácie fázy II - tvorba trombínu

  • nedostatočná tvorba vitamínu K v črevách - enterokolitída so silnou hnačkou, črevná dysbióza, hemoragické ochorenie novorodenca;
  • nedostatočná absorpcia vitamínu K v dôsledku nedostatku žlče v čreve s obštrukčnou žltačkou;
  • narušenie syntézy faktorov závislých od K-vitamínu v pečeni počas liečby nepriamymi antikoagulanciami;
  • narušenie syntézy faktorov protrombínového komplexu v pečeni so závažnými léziami jeho parenchýmu - akútna dystrofia pečene, hepatitída, cirhóza, parazitárne lézie; toto tiež narúša syntézu ďalších koagulačných faktorov, ktoré sú produkované v pečeni.

III. Fáza zrážania krvi (tvorba fibrínu)

Pod osmolaritou rozumiete počet častíc v 1 kg vody (molalita roztoku je počet mólov v 1 litri vody). Osmotická aktivita (molarita) je dôležitou charakteristikou vodného útvaru. Osmolarita určuje výmenu tekutiny medzi cievou a tkanivom, takže jej zmeny smerujú n.

Acidóza je narušením systému kyselina-báza, v ktorom sa v krvi vyskytuje relatívny alebo absolútny nadbytok kyselín. Alkalóza - vyznačujúca sa absolútnym alebo relatívnym zvýšením bázy v krvi. Kompenzovaná acidóza a alkalóza je stav pri zmene.

V súčasnosti sú tieto údaje viac akademicky zaujímavé, ale existujúce počítačové spirografy za pár sekúnd dokážu o nich poskytnúť informácie, ktoré do značnej miery objektivizujú stav pacienta..

Najbežnejším spôsobom kontroly hemodynamiky je metóda Riva-Rocci auscultation využívajúca Korotkovove zvuky, na odstránenie chýb je však potrebné splniť množstvo podmienok. Teda, na meranie krvného tlaku u tehotných žien, by mala byť poloha na ľavej strane s umiestnením manžety na ľavej strane.

Podľa moderných konceptov je funkčný systém jednotný systém matka - placenta - plod, ktorý sa vyskytuje a vyvíja sa počas tehotenstva. Podľa teórie P.K. Anokhina sa funkčný systém považuje za dynamickú organizáciu štruktúr a procesov tela, čo zahŕňa samostatnú.

Plazmové proteíny určujú koloidný osmotický tlak plazmy. Spolu s hydrostatickým tlakom poskytujú plazmové proteíny transkapilárnu výmenu. Typicky sa stanovenie proteínu uskutočňuje refraktometriou a použitím biuretovej reakcie.

Lekári intenzívnej starostlivosti v súčasnosti používajú určitý súbor testov, ktoré v závislosti od vybavenia jednotky intenzívnej starostlivosti môžu poskytnúť klinické a fyziologické hodnotenie stavu najdôležitejšieho funkčného dýchacieho systému..

48. Vzťah primárnej a sekundárnej hemostázy, funkčný význam.

Hemostáza cievnych doštičiek (primárna).

Vďaka tomuto mechanizmu sa zastaví krvácanie z malých ciev s nízkym krvným tlakom. V prípade traumy sa pozoruje reflexný spazmus poškodených krvných ciev, ktorý je ďalej podporovaný vazokonstrikčnými látkami (serotonín, norepinefrín, adrenalín) uvoľňovanými z krvných doštičiek a poškodenými tkanivovými bunkami..

Vnútorná stena ciev v mieste poškodenia mení svoj náboj zo záporného na pozitívny. Z dôvodu priľnavosti pod vplyvom von Willebrandov faktor, obsiahnuté v subendoteliálnych a krvných doštičkách, negatívne nabité krvné doštičky ulpievajú na kladne nabitom povrchu rany. K agregácii dochádza takmer súčasne - zhlukovanie a prilepenie krvných doštičiek s tvorbou doštičiek alebo trombu. Najskôr sa pod vplyvom ATP, ADP a adrenalínu doštičiek a erytrocytov vytvorí voľná doštičková trubica, cez ktorú prechádza plazma (reverzibilná agregácia). Doštičky potom strácajú svoju štruktúru a zlúčia sa do jednotnej hmoty, čím sa vytvorí korok nepriepustný pre plazmu (ireverzibilná agregácia). Táto reakcia prebieha pôsobením trombínu, ktorý sa tvorí v malom množstve pôsobením tkanivového tromboplastínu..

Trombín ničí membránu doštičiek, čo vedie k uvoľňovaniu serotonínu, histamínu, enzýmov a koagulačných faktorov. Lamelárny faktor 3 vedie k tvorbe trombocytov doštičiek, čo vedie k tvorbe malého počtu fibrínových vlákien na agregátoch doštičiek, medzi ktorými sú zadržané červené krvinky a biele krvinky. Po vytvorení trombu doštičiek sa stáva hustejším a konsoliduje sa v poškodenej nádobe v dôsledku stiahnutia krvnej zrazeniny. Stiahnutie sa uskutoční pod doštičkovým trombostenínom redukciou aktín-myozínového komplexu doštičiek. Doštičková zátka sa zvyčajne tvorí do 1 až 3 minút od momentu zranenia a krvácanie z malých ciev sa zastaví.

Vo veľkých cievach trombocyt doštičiek nevydrží vysoký tlak a je vymytý. Preto vo veľkých cievach môže byť hemostáza uskutočnená vytvorením silnejšieho fibrínového trombu, ktorého tvorba vyžaduje enzymatický koagulačný mechanizmus..

Koagulačná (sekundárna) hemostáza.

Krvná koagulácia je reťazový enzymatický proces, pri ktorom sa koagulačné faktory aktivujú postupne a vytvárajú sa ich komplexy. Podstatou koagulácie krvi je prenos rozpustného krvného proteínu fibrinogénu do nerozpustného fibrínu, čo vedie k tvorbe silného fibrínového trombu..

Koagulačný proces sa uskutočňuje v 3 po sebe idúcich fázach.

Prvá fáza je najťažšia a najdlhšia. Počas tejto fázy dochádza k tvorbe aktívneho enzymatického komplexu - protrombinázy, ktorý je aktivátorom protrombínu. Na tvorbe tohto komplexu sa podieľajú tkanivové a krvné faktory. Výsledkom je vytvorenie tkanivových a krvných protrombináz. Tvorba tkanivovej protrombinázy začína aktiváciou tkanivového tromboplastínu, ktorý sa vytvára, keď sú poškodené steny cievy a okolité tkanivá. Spolu s faktorom VII a vápnikovými iónmi aktivuje faktor X. V dôsledku interakcie aktivovaného faktora X s faktorom V a s tkanivovými alebo plazmatickými fosfolipidmi sa vytvorí tkanivová protrombináza. Tento proces trvá 5 až 10 sekúnd..

Tvorba krvnej protrombinázy začína aktiváciou faktora XII po jeho kontakte s kolagénovými vláknami poškodených ciev. Kininogén s vysokou molekulovou hmotnosťou (f XV) a kallikreín (f XIV) sa tiež podieľajú na aktivácii a pôsobení faktora XII. Potom faktor XII aktivuje faktor XI a vytvára s ním komplex. Aktívny faktor XI spolu s faktorom IV aktivuje faktor IX, ktorý zase aktivuje faktor VIII. Potom sa aktivuje faktor X, ktorý tvorí komplex s faktorom V a vápnikovými iónmi, čím sa dokončí tvorba krvnej protrombinázy. Zahrnutý je aj faktor krvných doštičiek 3. Tento proces trvá 5 až 10 minút..

Druhá fáza. Počas tejto fázy pod vplyvom protrombinázy dochádza k prechodom protrombínu na aktívny enzým trombín. Faktory IV, V, X sú zapojené do tohto procesu..

Tretia fáza. V tejto fáze sa rozpustný krvný proteín fibrinogén premení na nerozpustný fibrín, ktorý tvorí základ krvnej zrazeniny. Spočiatku dochádza k tvorbe fibrínového monoméru pod vplyvom trombínu. Potom sa za účasti iónov vápnika rozpustný fibrínový polymér (fibrín „S“, rozpustný) Pod vplyvom faktora XIII stabilizujúceho fibrín sa vytvára nerozpustný fibrínový polymér (fibrín „I“, nerozpustný) odolné voči fibrinolýze. Pri fibrínových vláknach sa krvné bunky, najmä erytrocyty, usadzujú a tvoria sa krvné zrazeniny alebo tromby, ktoré upchávajú ranu..

Po vytvorení zrazeniny začne proces zatiahnutia, t.j. utesnenie a zabezpečenie krvnej zrazeniny v poškodenej nádobe. K tomu dochádza u kontraktívnych proteínov doštičiek trombostenínu a iónov vápnika. Po 2 až 3 hodinách sa zrazenina zlisuje na 25 - 50% svojho pôvodného objemu a sérum sa vytlačí, t.j. plazma bez fibrinogénu. V dôsledku stiahnutia sa krvná zrazenina stane hustejšou a napne okraje rany.

Obrázok 10. Schéma zrážania krvi podľa modelu koagulačnej kaskády. 1 - vonkajšia dráha aktivácie koagulácie, 2 - vnútorná dráha aktivácie koagulácie, 3 - tvorba fibrínu (bežná dráha zrážania krvi). FL - fosfolipidy (hlavne doštičkový faktor 3); VMK - kininogén s vysokou molekulovou hmotnosťou; KK - kallikreín; PAC - precallicreín.

Existujú dva mechanizmy hemostázy:

Vaskulárna doštička (mikrocirkulačná, primárna).

Koagulácia (sekundárna, koagulácia krvi).

Mechanizmus vaskulárnych doštičiek hemostázy zaisťuje zastavenie krvácania v najmenších cievach (v cievach mikrovaskulatúry), kde je nízky krvný tlak a malý lúmen krvných ciev (do 100 mikrónov). V nich môže dôjsť k zastaveniu krvácania z dôvodu:

Konštrukcie cievnych stien.

Zátky doštičiek.

Kombinácia oboch.

Koagulačná hemostáza zaisťuje zastavenie krvácania vo väčších cievach (artériách a žilách). Zastavia krvácanie v dôsledku zrážania krvi (hemokoagulácia).

Plnohodnotná hemostatická funkcia je možná iba za podmienky úzkej interakcie vaskulárnych doštičiek a hemokoagulačných mechanizmov hemostázy. Faktory krvných doštičiek sa aktívne podieľajú na koagulačnej hemostáze, poskytujú konečné štádium tvorby kompletnej hemostatickej trubice - stiahnutie krvnej zrazeniny. Súčasne plazmové faktory priamo ovplyvňujú agregáciu krvných doštičiek. V prípade poranenia malých aj veľkých ciev dochádza k tvorbe doštičiek, nasleduje koagulácia krvi, organizácia fibrínovej zrazeniny a potom obnova cievneho lúmenu (rekanalizácia fibrinolýzou)..

Reakcia na poškodenie ciev závisí od rôznych interakčných procesov medzi cievnou stenou, cirkulujúcimi krvnými doštičkami, faktormi zrážania krvi, ich inhibítormi a fibrinolytickým systémom. Hemostatický proces je modifikovaný pozitívnou a negatívnou spätnou väzbou, ktorá podporuje stimuláciu zúženia cievnej steny a tvorbu komplexov krvných doštičiek a fibrínu, ako aj rozpúšťanie fibrínu a relaxáciu krvných ciev, čo vám umožňuje návrat k normálu.

Aby nedošlo k narušeniu toku krvi v normálnom stave, a ak je to potrebné, k účinnej koagulácii krvi, je potrebné udržiavať rovnováhu medzi faktormi plazmy, krvnými doštičkami a tkanivami, ktoré podporujú koaguláciu a inhibujú ju. Ak je táto rovnováha narušená, nastane krvácanie (hemoragická diatéza) alebo zvýšená trombóza (trombóza)..

zdravý človek, krvácanie z malých ciev, keď sa zrania, sa zastaví na 1-3 minúty (tzv. čas krvácania). Táto primárna hemostáza je takmer úplne spôsobená zúžením krvných ciev a ich mechanickým zablokovaním agregátmi krvných doštičiek - „bielou krvnou zrazeninou“. V krvi sú krvné doštičky v neaktívnom stave. K ich aktivácii dochádza v dôsledku kontaktu s aktivačným povrchom a pôsobením určitých koagulačných faktorov. Aktivované krvné doštičky vylučujú množstvo látok potrebných na hemostázu.

Adhézia doštičiek a vazospazmus

Normálny endotel pôsobí ako silný antikoagulačný povrch, ktorý neaktivuje proteíny zrážania krvi a nepriťahuje bunkové zložky krvi. Po stimulácii alebo traume sa však endotel transformuje na silný prokoagulačný povrch. Pri poškodení endotelu dochádza k adhézii krvných doštičiek k subendoteliálne lokalizovaným kolagénovým vláknam. Tento proces je sprostredkovaný oligomérnym glykoproteínom obsiahnutým v subendoteli a krvných doštičkách - von Willebrandov faktor (VF). Von Willebrandov faktor sa tiež nachádza v plazme, kde je s ňou spojený koagulačný faktor VIII (preto sa von Willebrandov faktor predtým nazýval antigén spojený s faktorom VIII). Von Willebrandov faktor vytvára mosty medzi subendotelovými štruktúrami a špecifickými receptormi (glykoproteín Ib) v membráne doštičiek (obr. 5). U pacientov s dedičným deficitom glykoproteínu Ib je narušená adhézia krvných doštičiek (Bernard-Soulierova choroba). S nedostatkom von Willebrandovho faktora (von Willebrandova choroba) trpí tiež adhézia.

V procese adhézie dochádza k aktivácii doštičiek. Ich tvarové zmeny - stávajú sa zaoblenými bunkami pomocou procesov v tvare chrbtice, pomocou ktorých sa viažu na iné krvné doštičky - začína sa ich agregácia. Kolagén subendotelu a trombínu, ktorý sa vytvára lokálne (pozri časť koagulačná hemostáza), spôsobuje, že adherentné krvné doštičky vylučujú obsah granúl: von Willebrandov faktor zvyšuje adhéziu, vazokonstriktory (serotonín, katecholamíny, rastový faktor doštičiek - TGF) znižujú vaskulárny lúmen, ktorý sa prekrýva s hmotou kolagénu vlákna. Prúd krvi sa spomaľuje.

Kolagén a trombín tiež stimulujú fosfolipázy krvných doštičiek a uvoľňujú kyselinu arachidónovú z jej fosfolipidovej vrstvy. Kyselina arachidónová sa premieňa doštičkovou cyklooxygenázou (COX-1) na prostaglandíny, z ktorých sa tvoria tromboxány. Indikované prostaglandíny, TxA 2 spolu s adenozín difosfátom (ADP) a faktorom aktivácie trombocytov (FAT) uvoľňovaným z granúl doštičiek iniciujú ireverzibilnú agregáciu cirkulujúcich doštičiek (z ktorých sa zase uvoľňujú aj biologicky aktívne látky) a uzatvorenie miesta lézie doštičkovým „zátkou“. Tromboxán A 2, Okrem toho zvyšuje vazokonstrikciu. Pri rozklade doštičiek vstupujú fosfolipoproteíny z ich membrány do média - doštičkový faktor 3, ktorý sa podieľa na koagulačnej hemostáze (slúži ako matrica, na ktorej povrchu sa tvoria tenasové a protrombinázové komplexy)..

Fibrinogén je tiež potrebný na ireverzibilnú agregáciu krvných doštičiek. Táto látka slúži nielen ako prekurzor fibrínu, ktorý tvorí sieť, v ktorej sa doštičky zaplnia pri tvorbe zrazeniny (koagulačná hemostáza), ale vstupuje aj do špecifickej reakcie s aktivovanými receptormi doštičiek (glykoproteíny IIb a IIIa). Tieto glykoproteíny tiež umožňujú interakciu doštičiek so subendoteliálne lokalizovaným fibronektínom, čo podporuje adhéziu. Pacienti s nedostatkom glykoproteínov IIb / IIIa majú zvýšené krvácanie, hoci ich počet krvných doštičiek nie je znížený (Glanzmann-Negeli trombasténia). Predpokladá sa, že glykoproteíny fibronektín a trombospondín obsiahnuté v alfa granulách krvných doštičiek fungujú ako fibrinogén..

K disagregácii krvných doštičiek dochádza na periférii doštičiek v dôsledku uvoľňovania protidoštičkových látok, najmä prostacyklínu (PGI2), oxidu dusnatého (NO), adenozín difosfotázy (ADPáza) a ďalších enzýmov syntetizovaných neporušenými susednými endoteliálnymi bunkami..

Takáto zátka primárnych doštičiek postačuje na spustenie hemostázy a rozvinutého krvácania na okamžité zastavenie, ale sama o sebe nie je schopná udržať si celistvosť plavidla po dlhú dobu..

Presná sekvencia udalostí, ktoré sa vyskytnú počas aktivácie krvných doštičiek, nie je zatiaľ jasná. Dôvodom je najmä skutočnosť, že v niektorých fázach dochádza k pozitívnej spätnej väzbe - aktivované doštičky vylučujú látky, ktoré zase spôsobujú aktiváciu krvných doštičiek. Príklady zahŕňajú pôsobenie ADP a spätnoväzbovú slučku vrátane aktivácie doštičkového faktora 3 a účinku trombínu (obr. 8). Tieto interakcie vedú k lavínovému zlepšeniu procesu, t.j. doštičky sa do reakcie čoraz viac zapájajú

Po vytvorení zrazeniny doštičiek klesá miera zúženia povrchových ciev, čo by mohlo viesť k vylúhovaniu zrazeniny a obnoveniu krvácania. Do tejto doby však už procesy fibrínovej koagulácie získavajú dostatočnú silu počas sekundárnej hemostázy, ktorá zaisťuje tesné zablokovanie poškodených ciev trombom („červený trombus“), ktorý obsahuje nielen krvné doštičky, ale aj iné krvinky, najmä červené krvinky..

Trvalá hemostatická zátka sa vytvára počas tvorby trombínu aktiváciou zrážania krvi. Trombín hrá dôležitú úlohu pri výskyte, raste a lokalizácii hemostatických zátok. Spôsobuje ireverzibilnú agregáciu krvných doštičiek (neoddeliteľné spojenie medzi koaguláciou a hemostázou krvných doštičiek) a depozíciu fibrínu na agregátoch krvných doštičiek vytvorených v mieste vaskulárneho poškodenia. Sieť fibrínových doštičiek je štrukturálna bariéra, ktorá bráni ďalšiemu toku krvi z cievy a iniciuje proces opravy tkaniva.

Systém zrážania krvi je v skutočnosti niekoľko vzájomne súvisiacich reakcií, ktoré sa vyskytujú za účasti proteolytických enzýmov. V každej fáze tohto biologického procesu sa proenzým (neaktívna forma enzýmu, prekurzor, zymogén) premení na zodpovedajúcu serínovú proteázu. Serín proteázy hydrolyzujú peptidové väzby v aktívnom centre, ktoré je založené na aminokyseline serínu. Trinásť z týchto proteínov (koagulačné faktory) tvoria koagulačný systém, zvyčajne sa označujú rímskymi číslicami, aktivovaná forma sa označuje pridaním indexu „a“ (FVIIa - aktivovaný faktor VIII). Fibrinogén (faktor I) je substrátom pre tvorbu fibrínu, výsledného produktu zrážania krvi.

Na uskutočnenie mnohých reakcií koagulačnej hemostázy sú potrebné ióny vápnika.

Hemostáza cievnych doštičiek je spontánne oneskorenie alebo prevencia krvácania v poškodených cievach, ktorých priemer nepresahuje 100 mikrónov. Tento fyziologický proces je rozdelený do 3 hlavných etáp:

vytvorenie dočasného doštičkového (hemostatického) nechtu;

tvorba konečnej krvnej zrazeniny.

Sekundárna hemostáza

Moderné predstavy o regulačnom systéme stavu agregácie krvi nám umožňujú vyzdvihnúť hlavné mechanizmy jeho činnosti:

  • Mechanizmy hemostázy (niektoré z nich) zabezpečujú zastavenie krvácania.
  • Antikoagulačné mechanizmy udržiavajú tekutý stav krvi.
  • Mechanizmy fibrinolýzy poskytujú rozpúšťanie krvných zrazenín (krvných zrazenín) a obnovenie lúmenu cievy (rekanalizácia)..

V obvyklom stave antikoagulačné mechanizmy mierne prevládajú, avšak v prípade potreby, aby sa zabránilo strate krvi, fyziologická rovnováha sa rýchlo posunie smerom k prokoagulantom. Ak sa tak nestane, zvýši sa krvácanie (hemoragická diatéza), prevládajúca aktivita prokoagulantu v krvi je spojená s rozvojom trombózy a embólie. Vynikajúci nemecký patológ Rudolf Virchow identifikoval tri skupiny príčin vedúcich k rozvoju trombózy (klasická virchowská triáda):

  • Poškodenie cievnej steny.
  • Zmena zloženia krvi.
  • Spomalenie toku krvi (stáza).

V štruktúre arteriálnej trombózy prevažuje prvá príčina (ateroskleróza); spomalenie prietoku krvi a výskyt prokoagulačných faktorov - hlavné príčiny venóznej trombózy.

Existujú dva mechanizmy hemostázy:

  • Vaskulárna doštička (mikrocirkulačná, primárna).
  • Koagulácia (sekundárna, koagulácia krvi).

Mechanizmus vaskulárnych doštičiek hemostázy zaisťuje zastavenie krvácania v najmenších cievach (v cievach mikrovaskulatúry), kde je nízky krvný tlak a malý lúmen krvných ciev (do 100 mikrónov). V nich môže dôjsť k zastaveniu krvácania z dôvodu:

  • Konštrukcie cievnych stien.
  • Zátky doštičiek.
  • Kombinácia oboch.

Koagulačná hemostáza zaisťuje zastavenie krvácania vo väčších cievach (artériách a žilách). Zastavia krvácanie v dôsledku zrážania krvi (hemokoagulácia).

Plnohodnotná hemostatická funkcia je možná iba za podmienky úzkej interakcie vaskulárnych doštičiek a hemokoagulačných mechanizmov hemostázy. Faktory krvných doštičiek sa aktívne podieľajú na koagulačnej hemostáze, poskytujú konečné štádium tvorby kompletnej hemostatickej trubice - stiahnutie krvnej zrazeniny. Súčasne plazmové faktory priamo ovplyvňujú agregáciu krvných doštičiek. V prípade poranenia malých aj veľkých ciev dochádza k tvorbe doštičiek, nasleduje koagulácia krvi, organizácia fibrínovej zrazeniny a potom obnova cievneho lúmenu (rekanalizácia fibrinolýzou)..

Reakcia na poškodenie ciev závisí od rôznych interakčných procesov medzi cievnou stenou, cirkulujúcimi krvnými doštičkami, faktormi zrážania krvi, ich inhibítormi a fibrinolytickým systémom. Hemostatický proces je modifikovaný pozitívnou a negatívnou spätnou väzbou, ktorá podporuje stimuláciu zúženia cievnej steny a tvorbu komplexov krvných doštičiek a fibrínu, ako aj rozpúšťanie fibrínu a relaxáciu krvných ciev, čo vám umožňuje návrat k normálu.

Aby nedošlo k narušeniu toku krvi v normálnom stave, a ak je to potrebné, k účinnej koagulácii krvi, je potrebné udržiavať rovnováhu medzi faktormi plazmy, krvnými doštičkami a tkanivami, ktoré podporujú koaguláciu a inhibujú ju. Ak je táto rovnováha narušená, nastane krvácanie (hemoragická diatéza) alebo zvýšená trombóza (trombóza)..

    Hemostáza cievnych doštičiek

    U zdravého človeka sa krvácanie z malých ciev počas rany zastaví za 1 až 3 minúty (tzv. Čas krvácania). Táto primárna hemostáza je takmer úplne spôsobená zúžením krvných ciev a ich mechanickým zablokovaním agregátmi krvných doštičiek - „zrazeninou bielej krvi“ (obr. 1)..

    Obrázok 1. Hemostáza cievnych doštičiek. 1 - poškodenie endotelu; 2 - adhézia doštičiek; 3 - aktivácia doštičiek, uvoľňovanie biologicky aktívnych látok z ich granúl a tvorba mediátorov - derivátov kyseliny arachidónovej; 4 - zmena tvaru doštičiek; 5 - ireverzibilná agregácia krvných doštičiek nasledovaná tvorbou trombu. PV - von Willebrandov faktor, TGF - rastový faktor doštičiek, TXA 2 - tromboxán A 2, ADP - adenozín difosfát, FAT - faktor aktivácie krvných doštičiek. Vysvetlenie v texte [1].

    Krvné doštičky (krvné doštičky, normálne hladiny krvi 170 až 400 x 109 / l) sú ploché nejadrové bunky nepravidelného guľatého tvaru s priemerom 1 až 4 mikróny. Krvné doštičky sa tvoria v červenej kostnej dreni rozdelením častí cytoplazmy z obrovských buniek - megakaryocytov; Z každej takejto bunky môže vzniknúť až 1 000 doštičiek. Doštičky cirkulujú v krvi po dobu 5 až 11 dní a potom sa rozpadajú v slezine.

    V krvi sú krvné doštičky v neaktívnom stave. K ich aktivácii dochádza v dôsledku kontaktu s aktivačným povrchom a pôsobením určitých koagulačných faktorov. Aktivované krvné doštičky vylučujú množstvo látok potrebných na hemostázu.

      Adhézia doštičiek a vazospazmus

    Normálny endotel pôsobí ako silný antikoagulačný povrch, ktorý neaktivuje proteíny zrážania krvi a nepriťahuje bunkové zložky krvi. Po stimulácii alebo traume sa však endotel transformuje na silný prokoagulačný povrch. Ak je endotel poškodený (obr. 1, 1; obr. 2), krvné doštičky priľnú (adhézia) na subendoteliálne umiestnených kolagénových vláknach (obr. 1, položka 2; obr. 3, 4). Tento proces je sprostredkovaný oligomérnym glykoproteínom obsiahnutým v subendoteli a krvných doštičkách - von Willebrandov faktor (VF). Von Willebrandov faktor sa tiež nachádza v plazme, kde je s ňou spojený koagulačný faktor VIII (preto sa von Willebrandov faktor predtým nazýval antigén spojený s faktorom VIII). Von Willebrandov faktor vytvára mosty medzi subendotelovými štruktúrami a špecifickými receptormi (glykoproteín Ib) v membráne doštičiek (obr. 5). U pacientov s dedičným deficitom glykoproteínu Ib je narušená adhézia krvných doštičiek (Bernard-Soulierova choroba). S nedostatkom von Willebrandovho faktora (von Willebrandova choroba) trpí tiež adhézia.

    Obrázok 2. Poškodenie cievnej steny [6].

    Obrázok 3. Aktivácia doštičiek kolagénom (K) expozíciou exponovaných štruktúr subendoteliálneho tkaniva a von Willebrandovho faktora (PV) [6].

    Obrázok 4. Priľnavosť (priľnavosť) krvných doštičiek k subendotelu poškodenej cievy [6].

    Obrázok 5. Prepojenie medzi kolagénovými vláknami a receptormi doštičiek Ib [6].

    V procese adhézie dochádza k aktivácii doštičiek. Ich tvarové zmeny (obr. 1 s. 4) - stávajú sa zaoblenými bunkami pomocou procesov v tvare chrbtice, pomocou ktorých sa viažu na iné krvné doštičky - začína sa ich agregácia. Kolagén subendotelu a trombínu, ktorý sa vytvára lokálne (pozri časť koagulačná hemostáza), spôsobuje, že adherentné krvné doštičky vylučujú obsah granúl (obr. 1 s. 3; obr. 6): von Willebrandov faktor zvyšuje adhéziu, vazokonstriktory (serotonín, katecholamíny, rastový faktor doštičiek - TFR). znižujú lúmenu krvných ciev, ktorá je blokovaná hromadou krvných doštičiek prilepených na kolagénových vláknach. Prúd krvi sa spomaľuje.

    Obrázok 6. Dôsledky reakcie uvoľňovania biologicky aktívnych látok z poškodeného tkaniva a krvných doštičiek. ADP - adenozín difosfát, CA - katecholamíny, C - serotonín [6].

    Agregácia doštičiek

    Kolagén a trombín tiež stimulujú fosfolipázy krvných doštičiek a uvoľňujú kyselinu arachidónovú z jej fosfolipidovej vrstvy. Kyselina arachidónová sa premieňa na prostaglandíny H prostredníctvom doštičkovej cyklooxygenázy (COX-1). 2 a G 2 (PGH 2 a PGG 2 ), z ktorého sú tromboxány A 2 (TXA 2 ) a B 2 (TXB 2 ) (Obr. 1, obr. 8). Indikované prostaglandíny, TxA 2 spolu s adenozín difosfátom (ADP) a faktorom aktivujúcim doštičky (FAT) vylučovaným z granulí doštičiek (obr. 1 s. 3) iniciujú ireverzibilnú agregáciu cirkulujúcich krvných doštičiek (z ktorých sa zase uvoľňujú aj biologicky aktívne látky) a uzatvorenie miesta lézie doštičiek korok “(obr. 1. s. 5; obr. 7). Tromboxán A 2, Okrem toho zvyšuje vazokonstrikciu. Pri rozklade doštičiek vstupujú fosfolipoproteíny z ich membrány do média - doštičkový faktor 3, ktorý sa podieľa na koagulačnej hemostáze (slúži ako matrica, na ktorej povrchu sa tvoria tenasové a protrombinázové komplexy)..

    Fibrinogén je tiež potrebný na ireverzibilnú agregáciu krvných doštičiek. Táto látka slúži nielen ako prekurzor fibrínu, ktorý tvorí sieť, v ktorej sa doštičky zaplnia pri tvorbe zrazeniny (koagulačná hemostáza), ale vstupuje aj do špecifickej reakcie s aktivovanými receptormi doštičiek (glykoproteíny IIb a IIIa). Tieto glykoproteíny tiež umožňujú interakciu doštičiek so subendoteliálne lokalizovaným fibronektínom, čo podporuje adhéziu. Pacienti s nedostatkom glykoproteínov IIb / IIIa majú zvýšené krvácanie, hoci ich počet krvných doštičiek nie je znížený (Glanzmann-Negeli trombasténia). Predpokladá sa, že glykoproteíny fibronektín a trombospondín obsiahnuté v alfa granulách krvných doštičiek fungujú ako fibrinogén..

    K disagregácii krvných doštičiek dochádza na periférii doštičiek v dôsledku uvoľňovania protidoštičkových látok, najmä prostacyklínu (PGI2), oxidu dusnatého (NO), adenozín difosfotázy (ADPáza) a ďalších enzýmov syntetizovaných neporušenými susednými endoteliálnymi bunkami..

    Obrázok 7. Agregácia krvných doštičiek a tvorba trombu doštičiek („biela krvná zrazenina“) [6].

    Takáto zátka primárnych doštičiek postačuje na spustenie hemostázy a rozvinutého krvácania na okamžité zastavenie, ale sama o sebe nie je schopná udržať si celistvosť plavidla po dlhú dobu..

    Presná sekvencia udalostí, ktoré sa vyskytnú počas aktivácie krvných doštičiek, nie je zatiaľ jasná. Dôvodom je najmä skutočnosť, že v niektorých fázach dochádza k pozitívnej spätnej väzbe - aktivované doštičky vylučujú látky, ktoré zase spôsobujú aktiváciu krvných doštičiek. Príklady zahŕňajú pôsobenie ADP a spätnoväzbovú slučku vrátane aktivácie doštičkového faktora 3 a účinku trombínu (obr. 8). Tieto interakcie vedú k lavínovému zlepšeniu procesu, t.j. doštičky sa do reakcie čoraz viac zapájajú.

    Obrázok 8. Schéma adhézie, aktivácie a agregácie krvných doštičiek. Vysvetlenie v texte. ADP - adenozín difosfát; PGG 2 a PGH 2 - prostaglandíny G 2 a H 2 [2].

    Klinický význam porúch hemostázy vo vaskulárnych doštičkách

    So znížením počtu krvných doštičiek (trombocytopénia) alebo narušením ich štruktúry (trombocytopatia) sa môže vyvinúť hemoragický syndróm s krvácaním typu petechiálne. Trombocytóza (zvýšenie počtu krvných doštičiek) predisponuje k hyperkoagulácii a trombóze. Metódy na hodnotenie stavu vaskulárnej hemostázy doštičiek zahŕňajú stanovenie rezistencie (krehkosti) kapilár (Rumpel-Leede-Konchalovsky manžetový test, symptómy turniketu a štipnutia), čas krvácania, počítanie krvných doštičiek, hodnotenie retencie krvných zrazenín, stanovenie retencie (adhézie) krvných doštičiek. agregácia doštičiek.

    Agregácia krvných doštičiek aj bez vonkajšieho poškodenia môže viesť k defektom endoteliálnej membrány ciev. Aby sa zabránilo trombóze, predpisujú sa lieky, ktoré potláčajú agregáciu krvných doštičiek - protidoštičkové látky. Kyselina acetylsalicylová (aspirín) selektívne a ireverzibilne acetyluje enzým cyklooxygenázu (COX), ktorý katalyzuje prvý krok v biosyntéze prostanoidov z kyseliny arachidónovej. V nízkych dávkach liek ovplyvňuje hlavne izoformu COX-1. V dôsledku toho tvorba tromboxánu A v cirkulujúcich krvných doštičkách ustane. 2, s proaggregovaným a vazokonstrikčným účinkom. Metabolity derivátov tienopyridínu (klopidogrel, ticlopidín) ireverzibilne modifikujú 2PY receptory. 12 na membráne doštičiek, v dôsledku čoho je blokovaná asociácia ADP s jeho receptorom na membráne doštičiek, čo vedie k inhibícii agregácie doštičiek. Dipyridamol inhibuje enzým fosfodiesterázy v krvných doštičkách, čo vedie k akumulácii cAMP v krvných doštičkách, čo má protidoštičkový účinok. Blokátory glykoproteínových doštičiek IIb / IIIa (abciximab, tirofiban a eptifibatid) pôsobia v konečnom štádiu agregácie, blokujúc interakčné miesto glykoproteínov IIb / IIIa na povrchu krvných doštičiek s fibrinogénom a inými adhezívnymi molekulami.

    V súčasnosti podstupujú klinické skúšky nových protidoštičkových látok (ticagrelor, prasugrel).

    Ako lokálne hemostatické činidlo sa používa hemostatická kolagénová špongia, ktorá zvyšuje adhéziu a aktiváciu krvných doštičiek a tiež spúšťa koagulačnú hemostázu pozdĺž vnútornej cesty..

    Koagulačná hemostáza
      Všeobecné ustanovenia

      Po vytvorení zrazeniny doštičiek klesá miera zúženia povrchových ciev, čo by mohlo viesť k vylúhovaniu zrazeniny a obnoveniu krvácania. Do tejto doby však procesy koagulácie fibrínu už získavajú dostatočnú silu počas sekundárnej hemostázy, ktorá zaisťuje tesné zablokovanie poškodených ciev trombom („červený trombus“), ktorý obsahuje nielen krvné doštičky, ale aj iné krvinky, najmä erytrocyty (obr. 9)..

      Obrázok 9. Červené krvné zrazeniny - červené krvinky v trojrozmernej fibrínovej sieti. (zdroj - www.britannica.com).

      Trvalá hemostatická zátka sa vytvára počas tvorby trombínu aktiváciou zrážania krvi. Trombín hrá dôležitú úlohu pri výskyte, raste a lokalizácii hemostatických zátok. Spôsobuje ireverzibilnú agregáciu krvných doštičiek (neoddeliteľné spojenie medzi koaguláciou a hemostázou krvných doštičiek) (obr. 8) a ukladanie fibrínu na agregátoch krvných doštičiek vytvorených v mieste vaskulárneho poškodenia. Sieť fibrínových doštičiek je štrukturálna bariéra, ktorá bráni ďalšiemu toku krvi z cievy a iniciuje proces opravy tkaniva.

      Systém zrážania krvi je v skutočnosti niekoľko vzájomne súvisiacich reakcií, ktoré sa vyskytujú za účasti proteolytických enzýmov. V každej fáze tohto biologického procesu sa proenzým (neaktívna forma enzýmu, prekurzor, zymogén) premení na zodpovedajúcu serínovú proteázu. Serín proteázy hydrolyzujú peptidové väzby v aktívnom centre, ktoré je založené na aminokyseline serínu. Trinásť z týchto proteínov (krvné koagulačné faktory) tvoria koagulačný systém (tabuľka 1; zvyčajne sa označujú rímskymi číslicami (napríklad FVII - faktor VII), aktivovaná forma sa označuje pridaním indexu „a“ (FVIIa - aktivovaný faktor VIII), z ktorých sedem sa aktivuje pred serínové proteázy (faktory XII, XI, IX, X, II, VII a prekallikreín), tri sú kofaktormi týchto reakcií (faktory V, VIII a kininogén s vysokou molekulovou hmotnosťou VMK), jedna je kofaktor / receptor (tkanivový faktor, faktor III), druhá - transglutamináza (faktor XIII) a nakoniec fibrinogén (fa ctor I) je substrát pre tvorbu fibrínu, výsledný produkt reakcií zrážania krvi (tabuľka 1).

      Na post-ribozomálnu karboxyláciu koncových zvyškov kyseliny glutámovej koagulačných faktorov II, VII, IX, X (faktory závislé od vitamínu K), ako aj dvoch inhibítorov koagulácie (proteíny C (Cu) a S), sa vyžaduje vitamín K. V prípade neprítomnosti vitamínu K (alebo v pozadí) berúc nepriame antikoagulanciá, napríklad warfarín), pečeň obsahuje iba biologicky neaktívne proteínové prekurzory týchto koagulačných faktorov. Vitamín K je nevyhnutným kofaktorom mikrozomálneho enzýmového systému, ktorý aktivuje tieto prekurzory a premieňa ich početné N-terminálne zvyšky kyseliny glutámovej na zvyšky kyseliny y-karboxyglutámovej. Vzhľad posledne menovaného v proteínovej molekule mu umožní viazať vápenaté ióny a interagovať s membránovými fosfolipidmi, čo je nevyhnutné na aktiváciu týchto faktorov. Aktívnou formou vitamínu K je redukovaný hydrochinón, ktorý je v prítomnosti O 2, CO 2 a mikrozomálna karboxyláza sa premení na 2,3-epoxid so súčasnou y-karboxyláciou proteínov. Aby sa pokračovalo v reakciách y-karboxylácie a v syntéze biologicky aktívnych proteínov, musí sa vitamín K opäť obnoviť na hydrochinón. Pri pôsobení vitamín K-epoxid reduktázy (ktorú terapeutické dávky warfarínu inhibujú) sa hydrochinónová forma vitamínu K opäť vytvorí z 2,3-epoxidu (obr. 13)..

      Na uskutočnenie mnohých koagulačných hemostázových reakcií sú nevyhnutné ióny vápnika (Ca ++, koagulačný faktor IV, obr. 10). Aby sa zabránilo predčasnému zrážaniu krvi in ​​vitro, pridávajú sa k nemu vápnikové spojivá v rámci prípravy na sériu koagulačných testov (šťaveľany sodné, draselné alebo amónne, citran sodný, chelátová zlúčenina etyléndiamíntetraacetát (EDTA))..

      Tabuľka 1. Koagulačné faktory (a - aktívna forma) [2,3].

      jaIIIVVIIXXIIPrekallikrein (PC), Fletcherov faktor
      faktornadpisNajdôležitejšie miesto vzdelávaniaT ½ (polčas)Priemerná plazmatická koncentrácia, umol / mlFunkcie a funkcie príčiny
      pečeň8.8Afibrinogenémia, nedostatok fibrinogénu protrombín3 dniα 1 -globulín, proenzým trombínu (proteáza)Dedičnosť autozomálneho recesívneho typu (chromozóm 11); poškodenie pečene, nedostatok vitamínu K, konzumná koagulopatia.
      Tkanivové bunky Vápnik (Ca ++)Potrebné na aktiváciu väčšiny koagulačných faktorov.
      pečeň0,03Parahemofília, hypopoaccelerinémia Vylúčené z klasifikácie (aktívny faktor V)
      Pečeň (syntéza závislá od vitamínu K)0,03Hypoprovertinemia Antihemofilný globulín8-10 hodín.Hemofília A (klasická hemofília); von Willebrandov syndróm Vianočný faktor24 hodínα 1 -globulín, proenzým citlivý na kontakt (proteáza); faktor IXa spolu s doskovým faktorom 3, faktorom VIIIa a Ca ++ aktivuje faktor X dj do vnútorného systémuRecesívne dedičstvo spojené s X chromozómom (genitálne).
      Pečeň pečeň (syntéza závislá od vitamínu K)0.2Nedostatok faktora X Plazmatický prekurzor tromboplastínu (PPT)2-3 dniy-globulín, proenzým citlivý na kontakt (proteáza); faktor XIa spolu s Ca ++ aktivuje faktor IXDedičnosť autozomálne recesívnym typom (chromozóm 4); spotreba koagulopatie.
      pečeň0,45Hagemanov syndróm (zvyčajne nie je klinicky zjavný) Faktor stabilizujúci fibrín8 dníb-globulín, proenzým (transamidáza); faktor XIIIa spôsobuje tkanie fibrínových vlákienDedičnosť autozomálne recesívnym typom (chromozómy 6, 1); spotreba koagulopatie.
      0.34Zvyčajne to nie je klinicky zrejmé pečeňα 1 -globulín; podporuje kontaktnú aktiváciu faktorov XII a XIDedičnosť (chromozóm 3)

      Základy modernej enzýmovej teórie zrážania krvi položil koncom XIX - začiatkom XX storočia profesor Univerzity Tartu (Derpt) Alexander Alexander-Adolf Schmidt (1877) a rodák z Petrohradu Paul Moravitz (1904), ako aj práca S. Murashova. o špecifickosti účinku fibrínových enzýmov (1904). Hlavné etapy zrážania krvi uvedené v Moravitzovej schéme sú stále platné. Krv koaguluje mimo tela za pár minút. Pôsobením „protrombínového aktivátora“ (trombokinázy) sa plazmatický proteín protrombín mení na trombín. Posledne menovaný spôsobuje štiepenie fibrinogénu rozpusteného v plazme za vzniku fibrínu, ktorého vlákna tvoria základ trombusu. V dôsledku toho sa krv mení z kvapaliny na želatínovú hmotu. Postupom času sa objavilo stále viac koagulačných faktorov av roku 1964 dve nezávislé skupiny vedcov (Davie EW, Ratnoff OD; Macfarlane RG) navrhli klasický model koagulačnej kaskády (vodopád), prezentovaný vo všetkých moderných učebniciach a príručkách. Táto teória je podrobne uvedená nižšie. Ukázalo sa, že použitie tohto typu schémy zrážania krvi je vhodné na správnu interpretáciu súboru laboratórnych testov (ako je APTT, PV), ktoré sa používajú pri diagnostike rôznych hemoragických diatézií pôvodu zrážania (napríklad hemofília A a B). Kaskádový model však nie je bez nedostatkov, čo viedlo k vývoju alternatívnej teórie (Hoffman M, Monroe DM) - bunkový model zrážania krvi (pozri príslušnú časť)..

      Model koagulačnej kaskády (vodopád)

      Mechanizmy začatia zrážania krvi sú rozdelené na vonkajšie a vnútorné. Toto delenie je umelé, pretože sa nevyskytuje in vivo, ale tento prístup uľahčuje interpretáciu laboratórnych testov in vitro.

      Väčšina koagulačných faktorov cirkuluje v krvi v neaktívnej forme. Výskyt koagulačného stimulantu (spúšťača) vedie k zahájeniu kaskády reakcií, ktoré kulminujú tvorbou fibrínu (obr. 10). Spúšťač môže byť endogénny (vo vnútri cievy) alebo exogénny (pochádzajúci z tkanív). Interná dráha aktivácie koagulácie je definovaná ako koagulácia iniciovaná zložkami, ktoré sú úplne vo vaskulárnom systéme. Keď koagulačný proces začína pôsobením fosfolipoproteínov vylučovaných z buniek poškodených ciev alebo spojivového tkaniva, hovoria o vonkajšom systéme zrážania krvi. V dôsledku spúšťacích reakcií hemostatického systému, bez ohľadu na zdroj aktivácie, sa vytvára faktor Xa, ktorý zaisťuje konverziu protrombínu na trombín, ktorý katalyzuje tvorbu fibrínu z fibrinogénu. Vonkajšia aj vnútorná cesta sú teda uzavreté na jedinom - bežnom spôsobe zrážania krvi.

        Externá cesta aktivácie koagulácie

      Hlavným spôsobom aktivácie zrážania krvi in ​​vivo je vonkajšia cesta (obr. 10, str. 1). Zložky tejto dráhy sú nasledujúce: tkanivový faktor (TF, faktor III, tkanivová trombokináza, tkanivový tromboplastín), jeho inhibítor (inhibítor dráhy tkanivového faktora, IPTF) a plazmatický faktor VII. Tkanivový faktor je glykoproteín s vnútornou membránou (hmotnosť 47 kDa), ktorý je prítomný v mnohých bunkách; nevstúpi do krvného obehu, kým sa nevytvoria proteázy alebo kým nenastane poškodenie buniek in vivo. Tkanivový faktor funguje ako kofaktor / receptor, ktorý aktivuje faktor VII v prítomnosti iónov vápnika. Aktivácia faktora VII vedie k objaveniu (expozícii) jeho aktívneho serínového centra. Aktivácia faktora VII môže tiež nastať v dôsledku zanedbateľného proteolytického účinku iných serínových proteáz (trombín, FXIIa, FIXa a FXa), ako aj v dôsledku samo-aktivácie, avšak samo-aktivácia in vivo je zanedbateľná. Komplex TF / FVIIa / Ca 2+ pôsobí na dva substráty: faktor X (spustenie spoločnej cesty) a FIX (faktor vnútornej cesty).

      Obrázok 10. Schéma zrážania krvi podľa modelu koagulačnej kaskády. 1 - vonkajšia dráha aktivácie koagulácie, 2 - vnútorná dráha aktivácie koagulácie, 3 - tvorba fibrínu (bežná dráha zrážania krvi). FL - fosfolipidy (hlavne doštičkový faktor 3); VMK - kininogén s vysokou molekulovou hmotnosťou; KK - kallikreín; PAC - precallicreín. Vysvetlenie v texte [1].

      Interná dráha aktivácie koagulácie

      Zložky vnútornej dráhy sú faktory XII, XI, IX, XIII, kofaktory - kininogén s vysokou molekulovou hmotnosťou (IUD) a precallicreín (PC), ako aj ich inhibítory..

      Vnútorná dráha (obr. 10, s. 2) sa začína, keď je poškodený endotel, keď je vo vaskulárnej stene exponovaný negatívne nabitý povrch (napríklad kolagén). V kontakte s takým povrchom sa aktivuje XXII (vytvára sa XIIa). Faktor XIIa aktivuje FXI a prevádza prekallikreín (PK) na kallikreín, ktorý aktivuje faktor XII (slučka pozitívnej spätnej väzby). Mechanizmus vzájomnej aktivácie FXII a PC je rýchlejší v porovnaní s mechanizmom samo-aktivácie FXII, ktorý poskytuje viacnásobné zosilnenie aktivačného systému. Faktor XI a PC sa viažu na aktivačný povrch prostredníctvom kininogénu s vysokou molekulovou hmotnosťou (IUD). Bez IUD nedôjde k aktivácii oboch proenzýmov. Viazaný IUD sa môže štiepiť kallikreínom (K) alebo sa môže viazať na povrch IIIIa a iniciovať vzájomnú aktiváciu systémov PK-IXII..

      Faktor XIa aktivuje faktor IX. Faktor IX sa môže tiež aktivovať pôsobením komplexu FVIIa / FIII (kríženie s kaskádou vonkajšej dráhy) a predpokladá sa, že dominantným mechanizmom je in vivo. Aktivovaný FIXa vyžaduje vápnik a kofaktor (FVIII) na pripojenie k fosfolipidom doštičiek (doštičkový faktor 3 - pozri oddiel vaskulárna hemostáza doštičiek) a premena faktora X na faktor Xa (prechod z vnútornej na spoločnú cestu). Faktor VIII pôsobí ako silný urýchľovač konečnej enzymatickej reakcie.

      Faktor VIII, tiež nazývaný antihemofilný faktor, je kódovaný veľkým génom umiestneným na konci X chromozómu. Aktivuje sa trombínom (hlavným aktivátorom), ako aj faktormi IXa a Xa. FVIII cirkuluje v krvi a je spojený s von Willebrandovým faktorom (VF), veľkým glykoproteínom produkovaným endoteliálnymi bunkami a megakaryocytmi (pozri tiež časť hemostáza vaskulárnych doštičiek). EF slúži ako intravaskulárny nosičový proteín pre FVIII. Väzba PV na FVIII stabilizuje molekulu FVIII, zvyšuje jej polovičnú existenciu vo vnútri cievy a podporuje jej transport na miesto poškodenia. Aby však aktivovaný faktor VIII vykazoval svoju kofaktorovú aktivitu, musí byť odpojený od PV. Účinok trombínu na komplex FVIII / FV vedie k separácii FVIII od nosičového proteínu a k štiepeniu na ťažké a ľahké reťazce FVIII, ktoré sú dôležité pre koagulačnú aktivitu FVIII..

      Bežná dráha zrážania krvi (tvorba trombínu a fibrínu)

      Vonkajšie a vnútorné dráhy zrážania krvi sú pri aktivácii FX uzavreté, s tvorbou FXa začína spoločná cesta (obr. 10, s. 3). Faktor Xa aktivuje FV. Komplex faktorov Xa, Va, IV (Ca 2+) na fosfolipidovej matrici (hlavne faktor krvných doštičiek 3 - pozri hemostáza cievnych doštičiek) je protrombináza, ktorá aktivuje protrombín (konverzia z II na II).

      Trombín (FIIa) je peptidáza, ktorá obzvlášť účinne štiepi arginylové väzby. Pôsobením trombínu dochádza k čiastočnej proteolýze molekuly fibrinogénu. Funkcie trombínu však nie sú obmedzené na účinky na fibrín a fibrinogén. Stimuluje agregáciu krvných doštičiek, aktivuje faktory V, VII, XI a XIII (pozitívna spätná väzba) a ničí tiež faktory V, VIII a XI (negatívna spätná väzba), aktivuje fibrinolytický systém a stimuluje endoteliálne bunky a biele krvinky. Spôsobuje tiež migráciu bielych krviniek a reguluje cievny tonus. Nakoniec stimuluje rast buniek, podporuje regeneráciu tkanív.

      Trombín spôsobuje hydrolýzu fibrinogénu na fibrín. Fibrinogén (faktor I) je komplexný glykoproteín pozostávajúci z troch párov neidentických polypeptidových reťazcov. Trombín primárne štiepi arginín-glycínové väzby fibrinogénu za vzniku dvoch peptidov (fibrinopeptid A a fibrinopeptid B) a monomérov fibrínu. Tieto monoméry tvoria polymér, ktorý sa spája vedľa seba (fibrín I) a sú držané pohromade vodíkovými väzbami (rozpustné komplexy fibrín-monomér - RFMC). Následná hydrolýza týchto komplexov pôsobením trombínu vedie k uvoľneniu fibrinopeptidu B. Trombín okrem toho aktivuje XIII, ktorý v prítomnosti iónov vápnika viaže bočné reťazce polymérov (lyzín s glutamínovými zvyškami) pomocou izopeptidových kovalentných väzieb. Medzi monomérmi vznikajú početné krížové väzby, ktoré vytvárajú sieť interagujúcich fibrínových vlákien (fibrín II), veľmi silných a schopných zadržiavať hmotu doštičiek v mieste poranenia..

      V tomto štádiu je však trojrozmerná sieť fibrínových vlákien, ktorá obsahuje veľké množstvo krviniek a krvných doštičiek, stále pomerne voľná. Po stiahnutí má svoju konečnú formu: po niekoľkých hodinách sa fibrínové vlákna stlačia a z nej sa vytlačí tekutina, ako napríklad sérum, t.j. plazma bez fibrinogénu. V mieste zrazeniny zostáva hustý červený trombus pozostávajúci zo siete fibrínových vlákien so zachytenými krvinkami. Do tohto procesu sú zapojené doštičky. Obsahujú trombostenín, proteín podobný aktomyozínu, ktorý sa môže sťahovať kvôli energii ATP. Vďaka stiahnutiu sa zrazenina stane hustejšou a napne okraje rany, čo uľahčuje jej uzavretie spojivovými tkanivovými bunkami..

    Regulácia systému zrážania krvi

    In vivo koagulačná aktivácia je modulovaná radom regulačných mechanizmov, ktoré obmedzujú reakcie na miesto poškodenia a bránia výskytu masívnej intravaskulárnej trombózy. Regulačné faktory zahŕňajú: prietok krvi a hemodilúcia, klírens v pečeni a retikuloendoteliálnom systéme (RES), proteolytický účinok trombínu (mechanizmus negatívnej spätnej väzby), inhibítory serínovej proteázy.

    Pri rýchlom toku krvi sa aktívne serínové proteázy riedia a transportujú do pečene na likvidáciu. Okrem toho sú periférne doštičky z agregátov doštičiek rozptýlené a odpojené, čo obmedzuje veľkosť rastúcej hemostatickej zátky..

    Rozpustné aktívne serínové proteázy sú inaktivované a odstránené z krvného obehu hepatocytmi a retikuloendotelovými bunkami pečene (Kupfferove bunky) a ďalšími orgánmi..

    Trombín ako faktor obmedzujúci koaguláciu ničí faktory XI, V, VIII a tiež iniciuje aktiváciu fibrinolytického systému prostredníctvom proteínu C, čo vedie k rozpusteniu fibrínu, a to aj vďaka stimulácii leukocytov (fibrinolýza buniek - pozri časť „fibrinolýza“)..

      Inhibítory serínovej proteázy

    Proces koagulácie krvi je prísne riadený proteínmi (inhibítormi) prítomnými v plazme, ktoré obmedzujú závažnosť proteolytických reakcií a poskytujú ochranu pred trombózou (obr. 11). Hlavnými inhibítormi faktorov zrážania krvi sú antitrombín III (AT III, heparínový kofaktor I), heparínový kofaktor II (HA II), proteín C (PC) a proteíny (PS), inhibítor dráhy tkanivového faktora (IPTF), proteáza. nexin-1 (PN-1), inhibítor C1, a 1 -antitrypsín (a 1 -AT) a α 2 -makroglobulín (a 2 -M). Väčšina z týchto inhibítorov, s výnimkou IPTF a α 2 -M, pozri serpiny (SERINOVÉ PROTEÁZY INHIBÍTORI).

    Antitrombín III (AT III) je serpín a hlavným inhibítorom trombínu ФXa a ФIXa, inaktivuje aj IXIa a ФXIIa (obr. 11). Antitrombín III neutralizuje trombín a iné serínové proteázy kovalentnou väzbou. Miera neutralizácie serínových proteáz pomocou antitrombínu III v neprítomnosti heparínu (antikoagulancia) je nízka a jeho prítomnosť sa výrazne zvyšuje (1 000 až 100 000 krát). Heparín je zmes polysulfátovaných esterov glykozaminoglykánu; je syntetizovaný žírnymi bunkami a granulocytmi, je obzvlášť bohatý v pečeni, pľúcach, srdci a svaloch, ako aj v žírnych bunkách a bazofiloch. Na terapeutické účely sa podáva syntetický heparín (nefrakcionovaný heparín, heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou). Heparín tvorí s AT III komplex nazývaný antitrombín II (AT II), čím zvyšuje účinnosť AT III a inhibuje tvorbu a pôsobenie trombínu. Okrem toho heparín slúži ako aktivátor fibrinolýzy, a preto prispieva k rozpusteniu krvných zrazenín. Hodnota AT III ako hlavného modulátora hemostázy sa potvrdzuje prítomnosťou tendencie k trombóze u ľudí s vrodeným alebo získaným deficitom AT III..

    Proteíny C (PC) je proteín závislý od vitamínu K syntetizovaný hepatocytmi. Cirkuluje krvou v neaktívnej forme. Aktivuje sa malým množstvom trombínu. Túto reakciu významne urýchľuje trombomodulín ™, povrchový proteín endotelových buniek, ktorý sa viaže na trombín. Trombín v kombinácii s trombomodulínom sa stáva antikoagulačným proteínom schopným aktivovať serínovú proteázu - PC (negatívna spätná väzba). Aktivovaný PC v prítomnosti svojho kofaktora, proteínu S (PS), štiepi a inaktivuje FVa a FVIIIa (Obr. 11). PC a PS sú dôležitými modulátormi aktivácie zrážania krvi a ich vrodená nedostatočnosť je spojená s tendenciou k ťažkým trombotickým poruchám. Klinický význam PC dokazuje zvýšenú trombózu (trombofíliu) u ľudí s vrodenou patológiou FV (Leidenova mutácia - nahradenie guanínu 1691 adenínom, čo vedie k nahradeniu arginínu za glutamín v pozícii 506 proteínovej aminokyselinovej sekvencie). Táto patológia FV eliminuje miesto, v ktorom dochádza k štiepeniu aktivovaným proteínom C, čo interferuje s inaktiváciou faktoru V a prispieva k trombóze..

    Aktivovaný PC mechanizmom spätnej väzby potláča produkciu inhibítora aktivátora plazminogénu-1 (IAP-1) endoteliálnymi bunkami, takže aktivátor tkanivového plazminogénu zostáva nekontrolovaný (TAP - pozri fibrinolýzu). To nepriamo stimuluje fibrinolytický systém a zvyšuje antikoagulačnú aktivitu aktivovaného PC..

    α 1 -antitrypsín (a 1 -AT) neutralizuje FXIa a aktivovaný počítač.

    Inhibítor C1 (C1-I) je tiež serpín a hlavným inhibítorom serínových enzýmov kontaktného systému. Neutralizuje 95% FXIIa a viac ako 50% všetkého kalikreínu tvoreného v krvi. Pri nedostatku C1-I dochádza k angioedému. PXIa je hlavne inaktivovaný a1-antitrypsínom a AT III.

    Heparínový kofaktor II (HA II) je serpín, ktorý inhibuje iba trombín v prítomnosti heparínu alebo dermatán sulfátu. HA II sa nachádza hlavne v extravaskulárnom priestore, kde je lokalizovaný dermatan sulfát, a práve tu môže hrať rozhodujúcu úlohu pri inhibícii trombínu. Trombín je schopný stimulovať proliferáciu fibroblastov a iných buniek, chemotaxiu monocytov, uľahčiť adhéziu neutrofilov k endoteliálnym bunkám a obmedziť poškodenie nervových buniek. Schopnosť HA II blokovať túto trombínovú aktivitu hrá úlohu pri regulácii hojenia rán, zápalu alebo vývoja nervového tkaniva..

    Proteáza Nexin-1 (PN-1) - Serpin, ďalší sekundárny inhibítor trombínu, ktorý bráni jeho väzbe na bunkový povrch.

    Inhibítor dráhy tkanivového faktora (IPTF) je inhibítor koagulácie kunínu (kuníny sú homológne s inhibítorom trypsínu pankreasu aprotinínom). Syntetizuje sa hlavne endoteliálnymi bunkami av menšej miere mononukleárnymi bunkami a hepatocytmi. IPTF sa viaže na ФXa, inaktivuje ho a potom komplex IPTF-Фxa inaktivuje komplex TF-ФVIIa (Obr. 11). Nefrakcionovaný heparín, heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou stimulujú uvoľňovanie IPTF a zvyšujú jeho antikoagulačnú aktivitu.

    Obrázok 11. Účinok inhibítorov koagulácie. FL - fosfolipidy. Vysvetlenie v texte [1].

    fibrinolýza

    Posledné štádium reparatívneho procesu po poškodení krvných ciev nastáva v dôsledku aktivácie fibrinolytického systému (fibrinolýza), čo vedie k rozpusteniu fibrínovej zátky a začiatku obnovenia cievnej steny..

    Rozpustenie krvnej zrazeniny je rovnako zložitý proces ako jej tvorba. V súčasnosti sa predpokladá, že aj pri absencii cievneho poškodenia sa malé množstvo fibrinogénu neustále premieňa na fibrín. Táto transformácia je vyvážená kontinuálnou fibrinolýzou. Len v prípade, keď je koagulačný systém dodatočne stimulovaný v dôsledku poškodenia tkaniva, začne produkovať fibrín v poškodenej oblasti a začína miestna koagulácia..

    Existujú dve hlavné zložky fibrinolýzy: plazmatická fibrinolytická aktivita a fibrinolýza buniek.

      Fibrinolytický plazmový systém

    Plazmový fibrinolytický systém (obr. 12) sa skladá z plazminogénu (proenzým), plazmínu (enzým), aktivátorov plazminogénu a zodpovedajúcich inhibítorov. Aktivácia fibrinolytického systému vedie k tvorbe plazmínu, silného proteolytického enzýmu s rôznymi účinkami in vivo.

    Prekurzor plazminu (fibrinolyzínu), plazminogén (profibrinolyzín), je glykoproteín produkovaný v pečeni, eozinofiloch a obličkách. Aktivácia plazmínu je zabezpečená mechanizmami podobnými vonkajšiemu a vnútornému koagulačnému systému. Plazmín je serínová proteáza. Trombolytický účinok plazmínu je spôsobený jeho afinitou k fibrínu. Plazmín štiepi rozpustné peptidy z fibrínu hydrolýzou, ktorá inhibuje pôsobenie trombínu (obr. 11), a tak bráni ďalšej tvorbe fibrínu. Plazmín tiež štiepi ďalšie koagulačné faktory: fibrinogén, faktory V, VII, VIII, IX, X, XI a XII, von Willebrandov faktor a doštičkové glykoproteíny. Vďaka tomu má nielen trombolytický účinok, ale tiež znižuje zrážanlivosť krvi. Aktivuje tiež komplementové komponenty (C1, C3a, C3d, C5).

    Konverzia plazminogénu na plazmín je katalyzovaná aktivátormi plazminogénu a je prísne regulovaná rôznymi inhibítormi. Posledne uvedené inaktivujú aktivátory plazminu aj plazminogénu.

    Aktivátory plazminogénu sa tvoria buď vaskulárnou stenou (vnútorná aktivácia) alebo tkanivami (vonkajšia aktivácia). Interná aktivačná dráha zahrnuje aktiváciu proteínov v kontaktnej fáze: XII, XI, PC, IUD a kallikreínu. Toto je dôležitá cesta pre aktiváciu plazminogénu, ale hlavná cesta je cez tkanivá (vonkajšia aktivácia); vyskytuje sa ako výsledok pôsobenia aktivátora tkanivového plazminogénu (TAP) secernovaného endotelovými bunkami. TAP produkujú aj iné bunky: monocyty, megakaryocyty a mezoteliálne bunky.

    TAP je serínová proteáza, ktorá cirkuluje v krvi a vytvára komplex so svojím inhibítorom a má vysokú afinitu k fibrínu. Závislosť TAP od fibrínu obmedzuje tvorbu plazmínu v zóne akumulácie fibrínu. Len čo sa malé množstvo TAP a plazminogénu kombinuje s fibrínom, katalytický účinok TAP na plazminogén sa znásobí. Výsledný plazmin potom rozkladá fibrín a vystavuje nové zvyšky lyzínu, na ktoré sa viaže ďalší aktivátor plazminogénu (jednoreťazcová urokináza). Plazmín premieňa túto urokinázu na inú formu - aktívny dvojvláknový, čo spôsobuje ďalšiu transformáciu plazminogénu na plazmin a rozpúšťanie fibrínu..

    Jednoreťazcová urokináza je detekovaná vo veľkom množstve v moči. Podobne ako TAP sa týka serínových proteáz. Hlavná funkcia tohto enzýmu sa prejavuje v tkanivách a spočíva v ničení extracelulárnej matrice, ktorá prispieva k migrácii buniek. Urokináza je produkovaná fibroblastami, monocytmi / makrofágmi a endotelovými bunkami. Na rozdiel od TAP cirkuluje vo forme inej ako IAP. Potencuje činnosť TAP, ktorá sa zavádza po (ale nie skôr) TAP.

    TAP aj urokináza sa v súčasnosti syntetizujú metódami rekombinantnej DNA a používajú sa ako liečivá (rekombinantný tkanivový aktivátor plazminogénu, urokináza). Ďalšími aktivátormi plazminogénu (nefyziologickými) sú streptokináza (produkovaná hemolytickým streptokokom), antistreptáza (komplex ľudského plazminogénu a bakteriálnej streptokinázy) a stafylokináza (produkovaná Staphylococcus aureus) (Obr. 12). Tieto látky sa používajú ako farmakologické trombolytiká a používajú sa na liečbu akútnej trombózy (napríklad pri akútnom koronárnom syndróme, pľúcnej embólii)..

    Plazmatické štiepenie peptidových väzieb vo fibríne a fibrinogéne vedie k tvorbe rôznych derivátov s nižšou molekulovou hmotnosťou, konkrétne produktov degradácie fibrínu (fibrinogén) - PDF. Najväčší derivát sa nazýva fragment X (X), ktorý si stále zachováva arginín-glycínové väzby pre ďalšie pôsobenie trombínu. Fragment Y (antitrombín) je menší ako X, spomaľuje polymerizáciu fibrínu a pôsobí ako konkurenčný inhibítor trombínu (obr. 11). Ďalšie dva menšie fragmenty, D a E, inhibujú agregáciu krvných doštičiek.

    Plazmín v krvnom riečisku (v kvapalnej fáze) sa rýchlo inaktivuje prirodzene sa vyskytujúcimi inhibítormi, ale plazmin v fibrínovej zrazenine (gélová fáza) je chránený pred pôsobením inhibítorov a lyzuje fibrín lokálne. Teda za fyziologických podmienok je fibrinolýza obmedzená na fibrinobrvazoniovú zónu (gélová fáza), t.j. hemostatickú zátku. Avšak v patologických podmienkach sa môže fibrinolýza zovšeobecniť a pokrýva obidve fázy plazminogenézy (tekutina aj gél), čo vedie k lytickému stavu (fibrinolytický stav, aktívna fibrinolýza). Je charakterizovaná tvorbou nadmerného množstva PDP v krvi, ako aj krvácaním, ktoré sa klinicky prejavuje.

    Regulácia systému fibrinolýzy

    Podobne ako aktívne serínové proteázy systému zrážania krvi, funkcie aktivátorov plazminu a plazminogénu sú modulované inhibítormi. Inhibítory plazmy: a 2 -antiplazmín, a 2 -makroglobulín, a 1 -antitrypsín, inhibítor antitrombínu III a C1 esterázy. Napriek prítomnosti rôznych inhibítorov zapojených do neutralizácie plazmínu in vivo, hereditárny deficit a 2 -antiplazmín sa prejavuje závažným krvácaním - zrejmým dôkazom nedostatočnej kontroly plazminovej aktivity inými inhibítormi.

    Inhibítory aktivátora plazminogénu 1, 2, 3 (IAP-1, IAP-2, IAP-3). Hlavnou funkciou IAP-1 je obmedziť fibrinolytickú aktivitu na umiestnenie hemostatickej zátky v dôsledku inhibície TAP. Táto funkcia sa vykonáva ľahko, kvôli jej väčšiemu obsahu (v móloch) vo vaskulárnej stene v porovnaní s TAP. V mieste poškodenia vylučujú aktivované krvné doštičky nadmerné množstvo IAP-1, čo bráni predčasnej lýze fibrínu..

    IAP-2 - hlavný inhibítor dvojreťazcovej urokinázy.

    Inhibítor C1 deaktivuje fibrinolýzu spojenú s kontaktnou fázou, najmä transformáciu jednovláknovej urokinázy na dvojvláknovú.

    Glykoproteín bohatý na histidín (GBH) je ďalším kompetitívnym inhibítorom plazminogénu. Vysoká hladina IAP-1 a plazmatického HBG spôsobuje zvýšenú tendenciu k trombóze.

    Obrázok 12. Fibrinolytický plazmový systém. TAP je tkanivový aktivátor plazminogénu. Vysvetlenie v texte [1].

    Bunkový fibrinolytický systém

    Bunková fibrinolýza je spojená s bielymi krvinkami, makrofágmi, endotelovými bunkami a krvnými doštičkami. Podporuje špecifickú aktivitu lokálnej aj systémovej fibrinolýzy. Biele krvinky sú priťahované do zóny ukladania fibrínu chemotaktickými látkami, ktoré uvoľňujú doštičky, tvorbu kallikreínu a produkty degradácie fibrínu (PDF). Spolu s vplyvom esteráz a iných proteáz na zničený fibrín, leukocyty a makrofágy fagocytujú fibrín a zvyšky buniek nahromadené v mieste poškodenia.

    Pochopenie siete zrážania

    Klasická fráza „koagulačná kaskáda“ úplne neodráža podstatu fungovania hemostatického systému. „Kaskáda“ znamená jednoduchý jednosmerný reťazec udalostí, zatiaľ čo v procese koagulácie existuje veľa krížových reakcií. Na jednej strane pôsobia samonosné sily, v dôsledku čoho každý predchádzajúci faktor nezahŕňa do aktivačného procesu to isté, ale významne väčší počet molekúl nasledujúcich faktorov, a na druhej strane samoinhibičný mechanizmus. Faktor vonkajšieho systému VIIa a tkanivový tromboplastín teda môže okrem desiateho faktora tiež aktivovať faktor vnútorného systému IX (obr. 10). Na druhej strane faktor VII môže byť aktivovaný štiepnymi produktmi faktora XI a faktora IXa vnútorného systému. Trombín, ako aktivátor krvných doštičiek a mnoho koagulačných faktorov, v kombinácii s proteínom endotelových buniek trombomodulín aktivuje PC (antikoagulačný proteín) a fibrinolýzu. PDF vytvorená ako výsledok fibrinolýzy inaktivuje trombín, čím bráni ďalšej trombogenéze (obr. 11)... To všetko naznačuje, že fungovanie hemostatického systému je oveľa komplikovanejšie ako procesy vyskytujúce sa vo vodopádoch alebo skalách. Vhodnejším termínom pre hemostatický systém by teda bola „koagulačná sieť“. Integrovaný obvod takejto siete, ukazujúci najmä ciele niektorých antikoagulancií, je znázornený na obr..

    Obrázok 13. Koagulačná sieť. APC - aktivovaný proteín "si" (PC); AT III - antitrombín III; CA - aktivátory kontaktného systému; PDF - produkty degradácie fibrínu; F je fibrín; Fg - fibrinogén; II - protrombín; IIa - trombín; K je kallikreín; P je plazmín; PG - plazminogén; Pc - precallicreín; PC - proteín "C"; PS - proteín S; TAT - trombín-antitrombínový komplex; TF - tkanivový faktor; IPTF - inhibítor dráhy tkanivového faktora; Tod - trombomodulín; VK - vitamín K; VKH2 - regenerovaná (hydrochinónová) forma vitamínu K; VKO - epoxid vitamínu K (oxidovaná forma); XF - sieť vlákien z fibrínu [8].

    Bunkový model zrážania krvi
      Všeobecné ustanovenia

      Už viac ako pol storočia teória kaskády formovala lekárove predstavy o koagulačnom spojení hemostázy. Autori tohto modelu výslovne stanovili, že ich teória sa nepovažuje za dogmu. Je založená na analýze výsledkov laboratórnych koagulačných testov u pacientov s hemoragickou diatézou au zdravých ľudí a je veľmi vhodná na ich interpretáciu. APTT teda charakterizuje zmeny vo vnútorných a všeobecných spôsoboch hemostázy a PV - vo vonkajšom a všeobecnom (Obr. 14).

      Obrázok 14. Model koagulačnej kaskády, ako teoretický základ pre interpretáciu koagulačných testov. PC - prekallikrein; VMK - kininogén s vysokou molekulovou hmotnosťou; APTT - aktivovaný čiastočný tromboplastínový čas; PV / INR - pomer protrombínový čas / medzinárodný normalizovaný pomer [9].

      Ukázalo sa však, že tento model nie je konzistentný pri vysvetľovaní mechanizmov na zastavenie krvácania in vivo. Zmeny v koagulačných testoch nie vždy zodpovedajú klinickému obrazu. Takže s nedostatkom faktorov kontaktnej fázy vnútornej dráhy, ako je prekallikreín (PK), FXII alebo kininogén s vysokou molekulovou hmotnosťou (IUD), APTT prirodzene predlžuje, ale u týchto pacientov nedochádza k zvýšenému krvácaniu. Zdá sa, že logickým vysvetlením je aktivácia hemostatického systému pozdĺž vonkajšej dráhy - normálny obsah faktora VII kompenzuje stratenú funkciu vnútornej dráhy. V tomto prípade by aktivita faktora VII mala kompenzovať nedostatočnosť akýchkoľvek faktorov vnútornej dráhy. Prečo sa pri nedostatku FVIII alebo FIX vyvíja závažné ochorenie (hemofília A alebo B), ktoré sa vyznačuje tvorbou masívnych hematómov, hemartrózou, vnútorným krvácaním? Protrombínový čas u týchto pacientov je normálny, a preto je aktivita faktora VII zachovaná.

      Na druhej strane, pri nedostatku FVII sa protrombínový čas prirodzene predlžuje, ale APTT zostáva normálny. V tomto prípade by sa mala koagulácia krvi podľa modelu koagulačnej kaskády spustiť pozdĺž vnútornej cesty, aby sa zabránilo strate krvi. Nedostatok faktora VII však vedie k rozvoju hemoragického syndrómu.

      Takéto nezrovnalosti naznačujú, že reťazce reakcií vnútornej, vonkajšej a všeobecnej hemostázy in vivo nefungujú izolovane, ale v úzkej interakcii..

      Skríningové koagulačné testy sú založené na umelej reprodukcii podmienok aktivácie faktora X na vnútornej (APTT) alebo na vonkajšej ceste (PV). V tomto prípade krvná plazma zbavená jednotných prvkov (vrátane krvných doštičiek) slúži ako materiál. Na štúdium APTT sa k nemu pridávajú substráty, ktoré nahrádzajú fosfolipidové membrány a kontaktný povrch, pri stanovovaní tromboplastínu z PV tkaniva. Zároveň sa preukázalo, že in vivo bunky (krvné doštičky, monocyty, fibroblasty atď.) Zohrávajú veľmi dôležitú úlohu v hemostatických procesoch, na ktorých povrchu sa vyskytujú rôzne reakcie. Laboratórne testy s použitím umelých koagulačných stimulantov teda nemôžu napodobniť hemostázu in vivo úplne.

      Potreba revidovať kaskádový model koagulácie krvi je spôsobený novými údajmi o úlohe rôznych bunkových štruktúr v koagulačných reakciách. Ukázalo sa, že napriek podobnej štruktúre membránových lipidov bunky nesúce tkanivový faktor a aktivované krvné doštičky exprimujú receptory, ktoré na svojom povrchu lokalizujú rôzne zložky systému zrážania krvi. Práve skutočnosť, že na povrchu subendoteliálnych buniek a doštičiek sú lokalizované rôzne koagulačné faktory, umožnila prehodnotiť postupnosť ich začlenenia do procesu tvorby fibrínovej zrazeniny..

      Na základe týchto poznatkov bol vyvinutý bunkový model koagulácie na opísanie hemokoagulačných procesov in vivo a na vysvetlenie obmedzení, ktoré je potrebné zohľadniť pri interpretácii laboratórnych koagulačných testov..

      Berúc do úvahy údaje o lokalizácii a kontrole koagulačných reakcií na rôznych bunkových povrchoch, proces zrážania krvi sa v súčasnosti prezentuje vo forme troch prekrývajúcich sa fáz: iniciácia, amplifikácia a propagácia.

      začatia

      V prvej fáze (iniciácia, obr. 15) je FVII aktivovaný na povrchu buniek obsahujúcich tkanivový faktor (TF) (za fyziologických podmienok tkanivový faktor obsahuje fibroblasty, bunky hladkého svalstva ciev; v prípade zápalu sa endoteliálne bunky a monocyty stávajú nositeľmi TF; s mnohými patologické stavy vrátane antifosfolipidového syndrómu - neutrofily). Ak je vaskulárna stena poškodená, začnú bunky nesúce TF prísť do kontaktu s plazmou. Súčasne sú vystavené subendotelové štruktúry (kolagén), čo vedie k akumulácii krvných doštičiek v tejto oblasti (adhézia). TF sa viaže na FVII za vzniku komplexu TF / FVIIa. Tento komplex lokálne na povrchu buniek nesúcich TF aktivuje FX a FIX. Faktor IXa migruje a viaže sa na povrch krvných doštičiek, zatiaľ čo faktor Xa zostáva na povrchu buniek, ktoré nesú TF (inhibítory plazmy ako IPTF, AT III, ktoré okamžite inaktivujú FXa, bránia jeho prenosu na povrch krvných doštičiek; IPTF neovplyvňuje FIXa, ale ATP III - výrazne slabší ako na FXa). Podľa bunkového modelu faktor IXa nehrá významnú úlohu v prvej fáze koagulácie. Faktor Xa aktivuje FV. Výsledkom je, že komplex ФXa / ФVa vytvorený na povrchu buniek nesúcich TF štiepi protrombín (ФII) za vzniku malého množstva trombínu (ФIIa), čo je kľúčový faktor pri následnom zvýšení aktivácie koagulačného systému..

      Obrázok 15. Model bunkovej koagulácie, iniciačná fáza. TF - tkanivový faktor; IPTF - inhibítor dráhy tkanivového faktora; AT III - antitrombín III. Vysvetlenie v texte [9].

      zisk

      Reakcie amplifikačnej fázy (amplifikácia, obrázok 16) sa vyskytujú na povrchu krvných doštičiek. Priestorové oddelenie koagulačných procesov (iniciačná fáza je na povrchu buniek nesúcich TF, amplifikačná fáza je na povrchu krvných doštičiek) je jedným z mechanizmov na obmedzenie ich závažnosti v prípade, že nie je potrebná koagulácia krvi. Malé množstvo trombínu tvoreného v iniciačnej fáze aktivuje krvné doštičky, faktory V, VIII a XI. Trombín podporuje uvoľňovanie FVIII z komplexu s von Willebrandovým faktorom, čo vedie k tvorbe FVIIIa. Aktivovaný FXI (FXIa) získava schopnosť viazať sa na povrch krvných doštičiek. Faktory aktivované malým množstvom trombínu vytvoreného v iniciačnej fáze v ďalšej fáze (propagačná fáza) poskytujú tvorbu obrovského množstva trombínu na doštičkovej matrici, ktorá môže prevádzať fibrinogén na fibrín. Trombín, ktorý sa vynára z iniciačnej fázy, teda pôsobí ako silný zosilňovač koagulácie.

      Obrázok 16. Bunkový model zrážania krvi, amplifikačná fáza. TF - tkanivový faktor; PV je von Willebrandov faktor. Vysvetlenie v texte [9].

      Šírenie

      Vo fáze množenia (množenie, obr. 17) sa na povrchu aktivovaných krvných doštičiek tvoria komplexy tenázy (IIIVIIIa / ФIXa) a protrombinázy (ФVa / ФXa). FVIII je aktivovaný vo fáze amplifikácie a je fixovaný na krvných doštičkách. FIXa sa prenáša na povrch krvných doštičiek z miesta aktivácie (povrch buniek nesúcich TF) dokonca aj v iniciačnej fáze (obr. 15); jeho ďalšie množstvo sa vytvára na doštičkách pôsobením amplifikácie IXIa vytvorenej vo fáze (obr. 16). Tenasový komplex na povrchu krvných doštičiek aktivuje FX spojený s jeho kofaktorom FVa (pochádzajúci z amplifikačnej fázy - obr. 16). Výsledný protrombinázový komplex poskytuje lavínom podobné zvýšenie hladiny trombínu. Trombín prevádza fibrinogén (FI) na fibrín (FIa) a tiež aktivuje FXIII, ktorý stabilizuje fibrínové vlákna a vytvára medzi nimi kovalentné krížové väzby.

      Potom dôjde k stiahnutiu krvnej zrazeniny. Súčasne sa aktivuje fibrinolytický systém.

      Obrázok 17. Model bunkovej koagulácie, propagačná fáza. Vysvetlenie v texte [9].

      Obrázok 18 zobrazuje schému kombinujúcu všetky tri fázy zrážania krvi podľa bunkovej teórie.

      Obrázok 18. Teória bunkovej koagulácie. TF - tkanivový faktor; PV je von Willebrandov faktor. Vysvetlenie v texte [15].

      Bunkový model žiadnym spôsobom nespochybňuje reakciu interakcie a vlastnosti faktorov koagulácie, antikoagulácie a fibrinolytických systémov uvedených v časti „model koagulačnej kaskády“. Opisuje iba hemostatický proces, ku ktorému dochádza podľa moderných konceptov in vivo.

      Vo svetle bunkovej teórie hemostázy je zrejmý dôvod zvýšeného krvácania pri hemofílii A a B: pre adekvátnu hemostázu je potrebné úplné fungovanie FVII (faktor vonkajšej cesty podľa kaskádového modelu a hlavný iniciačný faktor podľa bunkovej teórie) a faktory VIII a IX (faktory vnútornej cesty). kaskádové modely, ktoré tvoria tenasový komplex, ktorý poskytuje aktiváciu faktora X v propagačnej fáze podľa bunkovej teórie). Aj keď komplex TF / FVIIa zaisťuje aktiváciu faktora X v iniciačnej fáze, množstvo generovaného trombínu je dostatočné iba na aktiváciu ďalších koagulačných faktorov a doštičiek v amplifikačnej fáze. Pôsobením aktívneho tenázového komplexu vo fáze propagácie sa objaví dostatočné množstvo trombínu na tvorbu fibrínu. To znamená, že pri hemofílii A alebo B in vivo sa zrážanie krvi drasticky spomaľuje v distribučnej fáze, pretože existuje nedostatok faktorov, ktoré tvoria tenasový komplex, a preto sa vyvíja hemoragický syndróm..

      Nedostatok FXII, PC a VMK vedie k zvýšeniu APTT, pretože pri tomto laboratórnom teste narušila kontaktnú aktiváciu koagulácie pozdĺž vnútornej dráhy. Zvýšené krvácanie sa však nepozoruje, pretože tieto faktory nehrajú rozhodujúcu úlohu pri hemokoagulácii in vivo.

      Deficit FXI je sprevádzaný znížením tvorby FIXa na aktivovaných krvných doštičkách v amplifikačnej fáze (obr. 16), čo môže byť sprevádzané zvýšeným krvácaním; na druhej strane určité množstvo FIXa sa tvorí pod vplyvom komplexu TF / FVIIa a migruje na krvné doštičky dokonca aj v začiatočnej fáze (obr. 15), preto je pri deficite IXI výrazná variabilita závažnosti hemoragického syndrómu od miernej po asymptomatickú..

      Pri nedostatku FVII je narušená iniciácia zrážania buniek TF, tvorba „východiskového“ trombínu je blokovaná (obr. 15) a následne je aktivácia krvných doštičiek, faktorov V, VIII, XI vo fáze amplifikácie. Preto aj pri normálnom obsahu tenázových komplexných faktorov s normálnymi hodnotami APTT vedie nedostatok FVII in vivo k rozvoju hemoragickej diatézy..

    Klinický význam porúch koagulačnej väzby hemostázy a fibrinolytického systému

    Vrodené (pozri tabuľku 1) alebo získané zníženie obsahu alebo aktivity plazmatických koagulačných faktorov môže byť sprevádzané zvýšeným krvácaním (hemoragická diatéza s hematómovým typom krvácania, napríklad hemofília A, hemofília B, afibrinogenémia, hypokoagulačný stupeň diseminovanej intravaskulárnej koagulácie, koagulácia - nedostatok Willebrandovho faktora vedie k rozvoju hemoragického syndrómu so zmiešaným typom krvácania, pretože PV sa podieľa na osudisto doštičková a koagulačná hemostáza). Nadmerná aktivácia koagulačnej hemostázy (napríklad v hyperkoagulačnej fáze DIC), rezistencia koagulačných faktorov na zodpovedajúce inhibítory (napríklad Leidenova mutácia faktora V) alebo nedostatok inhibítorov (napríklad nedostatok AT III, nedostatok PC) vedie k rozvoju trombózy (dedičná a získaná trombofília)..

    Nadmerná aktivácia fibrinolytického systému (napríklad s dedičným deficitom a 2 -antiplazmín) je sprevádzané zvýšeným krvácaním, jeho nedostatočnosťou (napríklad so zvýšenou hladinou IAP-1) - trombózou.

    V klinickej praxi sa ako antikoagulanciá používajú tieto lieky: heparíny (nefrakcionovaný heparín - UFH a heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou - NMH), fondaparín (interaguje s AT III a selektívne inhibuje ФXa), warfarín. US Food and Drug Administration (FDA) schválila použitie (pre špecifické indikácie (napríklad na liečbu trombocytopenickej purpury indukovanej heparínom) - priame inhibítory trombínu: liperudín, argatroban, bivalirudín. Perorálne inhibítory faktora IIa boli klinicky testované. (dabigatran) a faktor Xa (rivaroxaban, apixaban).

    Kolagénová hemostatická špongia podporuje lokálnu hemostázu v dôsledku aktivácie krvných doštičiek a koagulačných faktorov kontaktnej fázy (vnútorná cesta aktivácie hemostázy)..

    Na štúdium aktivity trombogenézy / fibrinolýzy (tieto procesy prebiehajú paralelne) sa stanoví hladina produktov degradácie fibrínu (PDF), rozpustných komplexov fibrín-monomér (RFMC) a D-dimér. Fibrinolytická aktivita sa hodnotí podľa času lýzy zrazenín euglobulínu, stanoví sa koncentrácia plazminogénu, aktivátorov a inhibítorov fibrinolýzy..

    Ako trombolytiká sa používajú tieto lieky: rekombinantný tkanivový aktivátor plazminogénu, streptokináza, urokináza.

    Klinika tiež používa lieky, ktoré potláčajú fibrinolýzu (hemostatiká). Kyselina e-aminokaprónová blokuje časti plazminogénu a plazmínu viažuce lyzín, čím bráni ich spojeniu s fibrínom. Ako jeho analóg sa používa kyselina tranexámová (cyklocapron). Aprotinin (gordoks, kontrikal, trasilol) - prírodný inhibítor proteázy získaný z pľúc hovädzieho dobytka. Inhibuje pôsobenie mnohých látok zahrňujúcich zápal, fibrinolýzu a tvorbu trombínu. Tieto látky zahŕňajú kallikreín a plazmín..

  • Bibliografia
    1. Agamemnon Despopoulos, Stefan Silbernagl. Color Atlas of Physiology 5. vydanie, kompletne prepracované a rozšírené. Thieme. Stuttgart - New York. 2003.
    2. Fyziológia človeka: v 3 zväzkoch. T. 2. Per. z angličtiny / vyd. R. Schmidt a G. Teus. - 3. vydanie. - M.: Mir, 2005. - 314 s., Silt.
    3. Schiffman F.J. Patofyziológia krvi. Za. z angličtiny - M. - Petrohrad: „Vydavateľstvo BINOM“ - „Nevský dialekt“, 2000. - 448 s., Silt.
    4. Human Physiology: Bookbook / Under. ed. V.M.Smirnova. - M., Medicine, 2002. - 608 s.: Silt.
    5. Ľudská fyziológia: Učebnica / V dvoch zväzkoch. T. I. / V. M. Pokrovsky, G. F. Korotko, V. I. Kobrin a ďalšie; Pod. ed. V. M. Pokrovsky, G. F. Korotko. - M., Medicine, 1997. - 448 s.: Silt.
    6. Roitberg G. E., Strutinsky A. V. Laboratórna a inštrumentálna diagnostika chorôb vnútorných orgánov - M.: Vydavateľstvo CJSC BINOM, 1999 - 622 s., Ill.
    7. Cardiology Guide: Bookbook in 3 Vols / Ed. G.I. Storozhakova, A.A. Gorbanchenkova. - M.: Geotar-Media, 2008. - T. 3.
    8. T Wajima1, GK Isbister, SB Duffull. Komplexný model pre humorálnu koagulačnú sieť u ľudí. Klinická farmakológia a terapeutiká, OBJEM 86, ČÍSLO 3, SEPTEMBER 2009., str. 290-298.
    9. Gregory Romney a Michael Glick. Aktualizovaná koncepcia koagulácie s klinickými dôsledkami. J Am Dent Assoc 2009; 140; 567-574.
    10. D. Zelená. Koagulačná kaskáda. Hemodialýza International 2006; 10: S2 - S4.
    11. Klinická farmakológia podľa Goodmana a Gilmana. Podľa všeobecného ed. A. G. Gilman. Za. z angličtiny pod všeobecným vyd. c. m. N. N. Alipova. M., "Practice", 2006.
    12. Bauer KA. Nové antikoagulanty. Hematológia Am Soc Hematol Educ Program. 2006: 450-6
    13. Karthikeyan G, Eikelboom JW, Hirsh J. Nové perorálne antikoagulanciá: ešte nie celkom. Pol Arch Med Wewn. 2009, január-február; 119 (1 - 2): 53 - 8.
    14. Sprievodca hematológiou v 3 T. T. 3. vyd. A.I. Vorobyov. 3. vydanie. Re-robotník. a pridať. M.: Newdiamed: 2005.416 s. S bahnom.
    15. Andrew K. Vine. Posledný pokrok v hemostáze a trombóze. RETINA, ZOZNAM RETINÁLNYCH A VITREÓZNYCH CHOROB, 2009, OBJEM 29, ČÍSLO 1.
    16. Papayan L.P. Moderný model hemostázy a mechanizmus účinku lieku Novo-Seven // Problémy hematológie a krvnej transfúzie. Moskva, 2004, č. 1. - s. 11-17.

Je Dôležité Mať Na Pamäti Dystónia